骨質(zhì)疏松研究醫(yī)學(xué)倫理專(zhuān)家共識(shí)(2021)

張萌萌 程海濤 張秀珍 趙國(guó)陽(yáng) 張智海 張巖 張東偉 馬倩倩 毛未賢 高遠(yuǎn) 周惠瓊 鄒軍 王永福0 李英華 葛繼榮 鄧偉民 黃宏興 吳滌 李毅中 胡玲 史曉林 鄭洪新

1.《中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志》社，北京 100102 2. 吉林省一汽總醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130011 3. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065 4. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000 5. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院，北京 100012 6.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032 7. 北京中醫(yī)藥大學(xué)糖尿病研究中心，北京 100029 8. 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心，北京 100037 9. 上海體育學(xué)院，上海 200438 10.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010 11.上海市第五人民醫(yī)院，上海 200240 12.福建省中醫(yī)藥科學(xué)院，福建 福州 350003 13.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010 14.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510240 15. 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040 16. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，福建 泉州 362000 17. 南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000 18. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005 19. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110000

倫理是指在處理人與人、人與社會(huì)相互關(guān)系時(shí)應(yīng)遵循的道理和準(zhǔn)則。是一系列指導(dǎo)行為的觀念，是從概念上對(duì)道德現(xiàn)象的哲學(xué)思考。包含人與人、人與社會(huì)和人與自然之間關(guān)系處理的行為規(guī)范，包括人的情感、意志、人生觀和價(jià)值觀，以及人際之間符合道德標(biāo)準(zhǔn)的行為準(zhǔn)則。

1 醫(yī)學(xué)倫理概述

醫(yī)學(xué)倫理是涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、環(huán)境學(xué)、教育、科學(xué)研究、經(jīng)濟(jì)學(xué)、人類(lèi)學(xué)等眾多學(xué)科的一項(xiàng)倫理研究。

1.1 醫(yī)學(xué)倫理的發(fā)展

涉及人類(lèi)受試者的醫(yī)學(xué)研究，必須符合普遍認(rèn)可的科學(xué)原則。國(guó)際上，為了規(guī)范人體實(shí)驗(yàn)研究，防止不道德的實(shí)驗(yàn)和濫用人體的實(shí)驗(yàn)研究，1946年，誕生了人體實(shí)驗(yàn)的第一份正式國(guó)際性文件《紐倫堡法典》。

1964年，世界醫(yī)學(xué)會(huì)(WMA)制定的《赫爾辛基宣言》，是作為對(duì)涉及人體受試者的醫(yī)學(xué)研究倫理原則的一項(xiàng)聲明，此研究還包括對(duì)可識(shí)別身份的人體材料和數(shù)據(jù)進(jìn)行的研究。

《赫爾辛基宣言》的意義在于肯定了人體實(shí)驗(yàn)在醫(yī)學(xué)中的必要性和重要地位。強(qiáng)調(diào)人體實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展必須以普遍的科學(xué)原理和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為前提，為實(shí)驗(yàn)對(duì)象利益而強(qiáng)調(diào)在人體實(shí)驗(yàn)中的自主原則、無(wú)傷害原則以及知情同意原則，同時(shí)賦予了醫(yī)生從事醫(yī)學(xué)研究的責(zé)任與道德使命[1]。

我國(guó)醫(yī)學(xué)倫理工作始于1987年。1989年中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)倫理法規(guī)委員會(huì)，委托“天津市醫(yī)德法規(guī)起草組”起草了《醫(yī)院倫理委員會(huì)組織規(guī)則》(草案)，1990年由委員會(huì)第二次會(huì)議推廣。

1995年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)對(duì)《醫(yī)院倫理委員會(huì)組織規(guī)則》(草案)作出修訂，改稱(chēng)《醫(yī)院倫理委員會(huì)組織規(guī)程》[2]。

2000年，我國(guó)成立了“衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)倫理專(zhuān)家委員會(huì)”，承擔(dān)全國(guó)性“行業(yè)科技發(fā)展有關(guān)倫理問(wèn)題的咨詢和審查”工作。

2007年，我國(guó)頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》[3]明確提出：醫(yī)學(xué)研究的倫理審查，是為規(guī)范醫(yī)學(xué)科學(xué)研究以及相關(guān)診療技術(shù)的應(yīng)用，尊重和保護(hù)相關(guān)人群的合法權(quán)益，維護(hù)人類(lèi)尊嚴(yán)，保護(hù)人的生命和健康。實(shí)現(xiàn)對(duì)倫理審查的規(guī)范化管理，提高倫理審查質(zhì)量，充分保障患者在新技術(shù)、新療法的應(yīng)用以及臨床醫(yī)學(xué)研究中的健康權(quán)益。

1.2 醫(yī)學(xué)倫理工作的目的、意義

醫(yī)學(xué)倫理是為社會(huì)的醫(yī)學(xué)需求、為醫(yī)學(xué)發(fā)展的導(dǎo)向、為符合道德的醫(yī)學(xué)行為辯護(hù)。醫(yī)學(xué)倫理對(duì)規(guī)范、約束、指導(dǎo)、監(jiān)督醫(yī)學(xué)行為，保護(hù)患者權(quán)益，調(diào)節(jié)醫(yī)患關(guān)系具有重要的作用。

1.3 醫(yī)學(xué)倫理的原則[4-7]

1.3.1人道主義原則：人道主義是一種以人為中心的哲學(xué)或倫理原則，是一種對(duì)人類(lèi)行為善與惡的判斷標(biāo)準(zhǔn)。其核心的內(nèi)容包括重視人的價(jià)值，注重每個(gè)人的自由、平等，“己所不欲，勿施于人”。

1.3.2自主與尊重原則：以保護(hù)受試者權(quán)益，取得知情同意為人體實(shí)驗(yàn)研究的前提條件，同時(shí)確保受試者的任何信息嚴(yán)格保密。

1.3.3有利原則：力求對(duì)受試者有利、診斷準(zhǔn)確、治療有效。綜合權(quán)衡利與害：壽命延長(zhǎng)、痛苦減輕、提高生命質(zhì)量、盡快診治、減少費(fèi)用等。對(duì)病人相關(guān)者有利：社會(huì)保障能力，家庭的承受能力，社會(huì)公共利益，人類(lèi)長(zhǎng)遠(yuǎn)利益等。

1.3.4不傷害原則：不傷害原則包括適當(dāng)?shù)仄胶鈧εc可能利益的風(fēng)險(xiǎn)，把傷害降低到最小。

1.3.5公正原則：包括公平地選取研究對(duì)象與研究人群，為研究做出貢獻(xiàn)的人群帶來(lái)有益的研究結(jié)果。

1.4 醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的構(gòu)成

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[1]規(guī)定，倫理委員會(huì)委員從生物醫(yī)學(xué)、管理學(xué)、倫理學(xué)、法學(xué)、社會(huì)學(xué)等領(lǐng)域的專(zhuān)家中推舉，人數(shù)不得少于5人。

倫理委員會(huì)(Ethics Committee)是由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員(具有副高以上技術(shù)職稱(chēng)的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員)、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員(代表公眾利益)組成的獨(dú)立組織。

醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)名單提交醫(yī)療行政機(jī)構(gòu)辦公會(huì)討論，當(dāng)選委員的同意票數(shù)應(yīng)超過(guò)法定到會(huì)人數(shù)的半數(shù)；當(dāng)選委員以醫(yī)療機(jī)構(gòu)正式文件的方式任命；接受任命的倫理委員會(huì)委員應(yīng)同意參加有關(guān)部門(mén)生物醫(yī)學(xué)研究的倫理道德和科學(xué)方面的初始培訓(xùn)和繼續(xù)教育；接受任命的倫理委員會(huì)委員應(yīng)同意并簽署委員申明、保密協(xié)議、利益沖突聲明。

倫理委員會(huì)每屆任期兩年，為保證工作的連續(xù)性，委員可以連任，如換屆新的委員應(yīng)有一定比例。

倫理委員會(huì)的職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，確保受試者的安全、健康和權(quán)益。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾。

倫理委員會(huì)對(duì)于臨床倫理學(xué)問(wèn)題，應(yīng)從醫(yī)學(xué)指征、生命質(zhì)量、病人的要求和相關(guān)背景等因素進(jìn)行論證。

倫理委員會(huì)對(duì)研究方案進(jìn)行考量、評(píng)估、指導(dǎo)和批準(zhǔn)。委員會(huì)必須透明運(yùn)作，必須獨(dú)立于研究者與申辦方之外，考慮到本國(guó)及國(guó)際研究項(xiàng)目的法律、法規(guī)，以及適用的國(guó)際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 醫(yī)學(xué)倫理審查

倫理審查所需材料：試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、XXXX醫(yī)院涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查申請(qǐng)書(shū)、申報(bào)機(jī)構(gòu)主要研究者簡(jiǎn)歷、資質(zhì)證明文件復(fù)印件、研究項(xiàng)目工作報(bào)告(PPT)等，送至倫理委員會(huì)進(jìn)行倫理審查。

1.5.1試驗(yàn)方案：人體研究方案設(shè)計(jì)應(yīng)遵守一下倫理原則：社會(huì)和臨床價(jià)值、科學(xué)有效性、受試者公平選擇、最佳風(fēng)險(xiǎn)獲益比、獨(dú)立倫理審查、知情同意和尊重潛在受試者。

1.5.2知情同意書(shū)：知情同意書(shū)要求受試者能夠理解研究目的、方法、風(fēng)險(xiǎn)、受益以及可替代的方法。見(jiàn)圖1。

XXXXXXXX醫(yī)院臨床科研知情同意書(shū)

2 骨質(zhì)疏松研究重要提示

2.1 選擇研究對(duì)象

2.1.1對(duì)于骨質(zhì)疏松相關(guān)的科研項(xiàng)目及藥物研究項(xiàng)目，要根據(jù)研究目的選擇研究對(duì)象，制定研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.2明確研究對(duì)象年齡、性別、民族、身高、體重、飲食、運(yùn)動(dòng)、生活方式、個(gè)人嗜好、居住地、職業(yè)、聯(lián)系方式、既往病史等信息。

2.1.3明確骨質(zhì)疏松相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2.1.4設(shè)對(duì)照組與觀察組，隨機(jī)研究、隊(duì)列研究，應(yīng)有研究方案。

2.1.5明確觀察指標(biāo)和技術(shù)路線。

2.1.6老年骨質(zhì)疏松為70歲以上，見(jiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》定義與分類(lèi)部分[8]。

2.1.7絕經(jīng)后定義為絕經(jīng)>2年，也可以是>2年的自發(fā)性閉經(jīng)，藥物繼發(fā)性閉經(jīng)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)后>2年。

2.1.8保護(hù)受試者隱私。

2.1.9受試者簽署知情同意書(shū)，理解研究的性質(zhì)、目的和試驗(yàn)程序并且在研究中愿意遵守研究的要求。

2.2 研究對(duì)象的篩選

在骨質(zhì)疏松藥物臨床試驗(yàn)與科學(xué)研究倫理審查時(shí)，對(duì)研究對(duì)象具有嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，研究項(xiàng)目不同，研究目的不同，入選和排除標(biāo)準(zhǔn)都有可能存在差異。骨質(zhì)疏松藥物臨床試驗(yàn)與科學(xué)研究時(shí)，具有下列情況之一者，通常不作為入選病例：

(1)有嚴(yán)重心臟病史或體檢、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查顯示有嚴(yán)重心臟疾?。?/p>

(2)骨代謝疾?。焊鞣N代謝性骨病，例如骨軟化癥、畸形性骨炎(Paget骨病)、成骨不全、庫(kù)興綜合征、高催乳素血癥等；

(3)當(dāng)前存在甲狀腺疾病，甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退。促甲狀腺素(TSH)水平低于正常范圍，TSH水平升高(> 5.5 μIU/mL但≤ 10.0 μIU/mL)且血清T4超出正常范圍，TSH水平大于10.0 μIU/mL，受試者不能參加研究。

(4)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及其他嚴(yán)重合并癥者：如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌，或晚期畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)力者；

(5)惡性腫瘤：近5年內(nèi)惡性腫瘤患者；

(6)近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)骨質(zhì)疏松性骨折的患者，有多于2處以上椎骨骨折患者；

(7)腰椎融合或嚴(yán)重退行性變妨礙正常骨密度測(cè)定；

(8)可供DXA測(cè)量評(píng)估的連續(xù)完整腰椎< 2個(gè)；

(9)身高、體重或圍長(zhǎng)可能妨礙DXA的準(zhǔn)確測(cè)量；

(10)糖尿病患者有嚴(yán)重的急、慢性并發(fā)癥或血糖不穩(wěn)定者；

(11)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素者；

(12)1～3 個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床研究者；

(13)吸收障礙綜合征：吸收障礙綜合征或與吸收障礙相關(guān)的各種胃腸道疾病，例如，克羅恩病和慢性胰腺炎等；

(14)既往有痛風(fēng)史，血尿酸不穩(wěn)定的患者；

(15)腎臟疾?。耗I功能不全(血清肌酐高于各研究中心正常值上限)，嚴(yán)重的腎功能損傷(肌酐清除率Ccr<30 mL/min)；

(16)肝臟疾?。孩賴?yán)重的肝功能不全：血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥2.0×正常值上限(ULN)；血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥2.0 × ULN；堿性磷酸酶和膽紅素≥1.5 × ULN(允許間接膽紅素≥1.5 × ULN，只要膽紅素做了分類(lèi)且直接膽紅素﹤35%)；②肝硬化；③不穩(wěn)定的肝病(定義為有腹水、腦病、凝血障礙、低白蛋白血癥、食管或胃底靜脈曲張，或持續(xù)黃疸)，已知且經(jīng)研究者判斷有臨床意義的膽道異常(除外Gilbert綜合征或無(wú)癥狀的膽結(jié)石)；④病毒性肝炎：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性，且HBV-DNA≥ 1 000拷貝(cps)/mL或高于正常檢測(cè)值上限者不可入組；丙肝病毒(HCV)抗體陽(yáng)性，且HCV RNA檢測(cè)拷貝數(shù)超過(guò)正常上限的不可入組；

(17)過(guò)敏體質(zhì)者：如已知對(duì)哺乳類(lèi)細(xì)胞來(lái)源的產(chǎn)品過(guò)敏，對(duì)鈣劑或維生素D過(guò)敏者，對(duì)研究藥物有臨床意義的過(guò)敏；

(18)合并有心血管、腦血管和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；

(19)生物學(xué)異常：①患有影響受試者簽署知情同意書(shū)或遵守研究步驟的能力的各種疾病，由研究者判斷是否適合參加試驗(yàn)；②各種軀體或精神疾病，研究者可作阻止受試者完成研究或干擾研究結(jié)果的解釋?zhuān)虎垡阎嗣庖呷毕莶《?HIV)陽(yáng)性；④梅毒抗體陽(yáng)性患者；

(20)口腔、牙疾?。阂酝虍?dāng)前有下頜骨骨髓炎或骨壞死的證據(jù)，急性牙或下頜疾病，需要口腔手術(shù)，計(jì)劃行有創(chuàng)牙科手術(shù)，牙科或口腔手術(shù)未愈；

(21)濫用藥物或酗酒(酗酒是指每周飲用14個(gè)單位的酒精，1單位酒精=啤酒285 mL、或烈酒25 mL、或葡萄酒100 mL)，最近12個(gè)月內(nèi)有酗酒或?yàn)E用藥物的證據(jù)，研究者認(rèn)為會(huì)干擾受試者對(duì)研究的理解或完成研究；

(22)近3年有不良嗜好如吸毒等；

(23)各種實(shí)驗(yàn)室檢查異常，研究者可作會(huì)妨礙受試者完成研究或干擾研究結(jié)果的解釋?zhuān)?/p>

(24)血鈣異常：當(dāng)前低鈣血癥或高鈣血癥。在抽血用于血清鈣篩查檢測(cè)前8 h內(nèi)，受試者不得應(yīng)用鈣補(bǔ)充劑；

(25)維生素D缺乏，即25(OH)D3小于20 ng/mL，結(jié)合研究方案決定；

(26)合并用藥情況：簽署知情同意書(shū)前幾周內(nèi)使用影響骨代謝的藥物，應(yīng)考慮是否為排除標(biāo)準(zhǔn)，如以下藥物：①使用靜脈雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥；②口服雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥；③地舒單抗；④糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于>5 mg/d強(qiáng)的松>10)；⑤全身激素替代治療；⑥選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，例如雷洛昔芬；⑦甲狀旁腺素(PTH)或PTH衍生物，例如特立帕肽；⑧降鈣素；⑨骨化三醇或維生素D衍生物；⑩替勃龍；促同化激素類(lèi)；睪酮；氟化物或鍶劑治療骨質(zhì)疏松癥；其他骨活性藥物包括抗驚厥藥物(除外苯二氮卓類(lèi))和肝素；長(zhǎng)期全身使用酮康唑、雄激素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、西那卡塞、鋁、鋰、蛋白酶抑制劑、甲氨喋呤、促性腺素釋放激素激動(dòng)劑；其他影響骨代謝的藥物者，如甲氨喋呤、肝素，抗驚厥藥；

(27)研究者認(rèn)為其他不適合參加本研究者。

2.3 研究過(guò)程中禁用的藥物

在研究過(guò)程中，除研究用藥外，禁止使用已知或可能影響骨代謝的藥物。禁用的藥物因臨床試驗(yàn)與科學(xué)研究對(duì)象而不同。

2.3.1治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要為雙膦酸鹽類(lèi)、甲狀旁腺素(或衍生物)、氟化物、降鈣素、地舒單抗、鈣劑、維生素 D 及其活性類(lèi)似物(骨化三醇、阿法骨化醇)、雌激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如：雷洛昔芬)、雄激素或其硫酸鹽、替勃龍、鍶鹽、促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑、中成藥(如仙靈骨葆膠囊/片，金天格膠囊，骨疏康膠囊/顆粒，強(qiáng)骨膠囊等中成藥及中藥提取物)。

2.3.2其他影響骨代謝的藥物：各種類(lèi)固醇激素，如糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素等；抗凝劑，如肝素、雙香豆素等；抗癲癇和驚厥藥，如苯妥英鈉、卡馬西平等；免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素；芳香化酶抑制劑；促腎上腺皮質(zhì)激素；甲氨蝶呤；西那卡塞；化療藥；合成類(lèi)固醇；蛋白酶抑制劑；鋁；鋰；任何其他研究用藥。

患有其他疾病需合并用藥時(shí)，在試驗(yàn)期間應(yīng)保持用藥的種類(lèi)和劑量不變，同時(shí)研究者應(yīng)詳細(xì)記錄藥品名稱(chēng)、用藥原因及用藥時(shí)間。

試驗(yàn)期間患者使用的其他任何治療，均應(yīng)將治療的名稱(chēng)、使用的原因、使用次數(shù)及用量、使用時(shí)間記錄于病例報(bào)告表。

2.4 可供選擇的評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.4.1有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：①腰背四肢骨痛積分；②疼痛VAS評(píng)分；③骨代謝標(biāo)志物檢查：Ⅰ型原膠原 C-端前肽(PICP)、Ⅰ型原膠原 N-端前肽(PINP)、I型膠原羧基端肽?特殊序列(?-CTX)、血堿性磷酸酶(ALP)、血清骨鈣素(OC)、血清骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、尿吡啶啉(Pyr)、尿脫氧吡啶啉(D-Pyr)、尿Ⅰ型膠原 C-末端肽交聯(lián)(U-CTX)、尿Ⅰ型膠原 N-末端肽交聯(lián)(U-NTX)、25-羥維生素 D3、血磷、血鈣等；④骨密度檢測(cè)：腰椎L1-L4、股骨頸；⑤骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率；⑥原有骨折愈合情況。

2.4.2安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：①體格檢查：身高、體重、體溫、呼吸、心率、心律、血壓等；②血、尿常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、凝血功能檢查；③肝功能檢查：ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GT；④腎功能(Bun、Cr)；⑤腎臟B超檢查；⑥心電圖；⑦性激素檢查：雌二醇、促黃體生成素、促卵泡刺激素；⑧胸椎、腰椎(T4-L4)X線檢查，檢查時(shí)取正、側(cè)位；⑨研究期間已有的骨折和新發(fā)的骨折或骨骼疼痛或疼痛明顯加劇部位應(yīng)及時(shí)做相應(yīng)部位X線的檢查，如果診斷為骨折，應(yīng)采取適當(dāng)治療措施，直至骨折部位愈合；⑩子宮B超檢查；乳腺B超檢查。

2.5 中止研究標(biāo)準(zhǔn)

出于受試者的最大利益和合理的醫(yī)學(xué)或者道德因素判斷，研究者可以在任何時(shí)間提前終止研究。受試者也有權(quán)中途退出研究。在終止研究的過(guò)程中，研究者應(yīng)充分地考慮保護(hù)受試者利益。退出的受試者將被要求參加提前退出研究的相關(guān)檢查，包括體格檢查、口腔檢查、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)ECG、DXA檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、電解質(zhì)、凝血功能等)，根據(jù)研究藥物的半衰期，必要時(shí)，適當(dāng)延長(zhǎng)停藥后的隨訪時(shí)間，以確保受試者的安全。

2.5.1提前退出或中止研究標(biāo)準(zhǔn)：①受試者發(fā)生骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折(如粉碎性椎骨骨折、髖骨骨折)；②受試者骨密度(BMD)出現(xiàn)明顯降低，經(jīng)研究者判斷需要立即采用其他藥物治療；③實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)明顯異常； ④新發(fā)惡性腫瘤；⑤研究者從受試者最大利益出發(fā)判定應(yīng)中止研究；⑥受試者嚴(yán)重違背研究方案，或依從性差。

2.5.2受試者脫落標(biāo)準(zhǔn)：①受試者自行退出；②失訪；③受試者出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥或并發(fā)癥，嚴(yán)重不良事件；④雖然完成試驗(yàn)，但受試者用藥量不在應(yīng)服量的80 %～120 %范圍內(nèi)。

2.6 與研究相關(guān)的不良事件

2.6.1不良事件：①不良事件的定義：患者或臨床研究受試者接受一種藥品或一種治療方法后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。骨質(zhì)疏松臨床研究中常見(jiàn)的不良事件包括過(guò)敏反應(yīng)、骨骼肌肉疼痛、低血鈣或高血鈣、骨代謝抑制、下頜骨壞死、非典型骨折和新發(fā)惡性腫瘤等。②研究期間應(yīng)如實(shí)記錄不良事件：記錄不良事件應(yīng)追蹤至解決。有關(guān)不良事件的醫(yī)學(xué)文件均應(yīng)記錄在原始文件中，包括實(shí)驗(yàn)室檢查的通知單(如：X 線檢查、心電圖等)和檢查結(jié)果報(bào)告單。如受試者因試驗(yàn)結(jié)束或受試者出院等而無(wú)法繼續(xù)接受研究者的治療，研究者應(yīng)將受試者的病例摘要(包括治療安排和不良事件是否需要繼續(xù)隨訪的說(shuō)明等)交給負(fù)責(zé)繼續(xù)治療他們的醫(yī)生。這些信息也要記錄在原始文件中。③不良反應(yīng)嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：在填寫(xiě)不良事件表時(shí)，研究者將使用輕度、中度、重度來(lái)描述不良事件的程度。為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，事件強(qiáng)度的分級(jí)如下：輕度：不影響受試者的正常功能；中度：一定程度上影響到受試者的正常功能；重度：明顯影響受試者的正常功能。④不良事件與研究藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)：研究者必須依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷每起不良事件/嚴(yán)重不良事件與所研究藥物之間的關(guān)系。按與藥物肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)5級(jí)來(lái)評(píng)定不良事件與試驗(yàn)藥物之間的關(guān)系。肯定有關(guān)：用藥及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理；停藥不良反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)；再次使用，不良反應(yīng)再現(xiàn)；同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素的影響。很可能有關(guān)：無(wú)重復(fù)用藥史，其余同“肯定”或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能?？赡苡嘘P(guān)：用藥與不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)不良反應(yīng)的藥品不止一種，或原患疾病病情進(jìn)展因素不能除外?？赡軣o(wú)關(guān)：不良反應(yīng)與用藥時(shí)間關(guān)系不密切，反應(yīng)表現(xiàn)與已知該藥的不良反應(yīng)不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類(lèi)似臨床表現(xiàn)。無(wú)關(guān)：不良反應(yīng)與用藥時(shí)間之間沒(méi)有關(guān)系。不良反應(yīng)是指肯定有關(guān)、很可能有關(guān)和可能有關(guān)之和。⑤不良事件的處理：發(fā)生不良事件時(shí)，無(wú)論這一事件與研究藥物是否存在因果關(guān)系，均應(yīng)做出積極處理。其種類(lèi)、程度、出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施、處理經(jīng)過(guò)詳細(xì)記錄，在綜合考慮合并癥、合并用藥的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)其與研究藥物的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)不良事件，研究者可根據(jù)病情決定是否中止研究，并進(jìn)行安全訪視。

2.6.2嚴(yán)重不良事件：①嚴(yán)重不良事件的定義：臨床研究過(guò)程中發(fā)生需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件，無(wú)論該事件是否與研究用藥品有關(guān)。②嚴(yán)重不良事件的處理與記錄報(bào)告：如遇發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏者，應(yīng)立即停藥，及時(shí)給予抗過(guò)敏治療和對(duì)癥處理。受試者使用研究藥物后，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，除應(yīng)積極治療或搶救外，應(yīng)在獲知嚴(yán)重不良事件24 h內(nèi)通知臨床研究負(fù)責(zé)人。同時(shí)研究者必須認(rèn)真填寫(xiě)《嚴(yán)重不良事件報(bào)告表》，記錄嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸等。盡快送達(dá)臨床研究負(fù)責(zé)人手中。如發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件，應(yīng)立即停止臨床研究，盡快上報(bào)臨床研究單位倫理委員會(huì)，并詳細(xì)記錄和妥善保存有關(guān)資料。所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。③臨床檢驗(yàn)結(jié)果異常和其他異常指標(biāo)作為不良事件或嚴(yán)重不良事件：某些異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(如臨床生化、血液學(xué)、尿液分析)或其他異常指標(biāo)(如心電圖、生命體征等)經(jīng)研究者判定具有臨床意義，如果它們符合不良事件的定義、或嚴(yán)重不良事件定義，則必須將其記錄為不良事件或嚴(yán)重不良事件。在用藥后發(fā)現(xiàn)的，或者在基線評(píng)估時(shí)存在并在研究開(kāi)始后加重的有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常及其他異常所見(jiàn)，則也應(yīng)作為不良事件或嚴(yán)重不良事件。但是，與所研究疾病有關(guān)的有臨床意義的異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果或其他異常所見(jiàn)，除非研究者判定超出所預(yù)期的病情，否則不包括在不良事件或嚴(yán)重不良事件中。在研究開(kāi)始時(shí)存在或被發(fā)現(xiàn)但未加重的異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果或其他異常所見(jiàn)，也不包括在不良事件和嚴(yán)重不良事件中。

3 結(jié)語(yǔ)

涉及人類(lèi)受試者的醫(yī)學(xué)研究，在堅(jiān)持人道主義原則、自主與尊重原則、有利原則、不傷害原則、公正原則的同時(shí)，更注重研究的科學(xué)性、先進(jìn)性，在研究中探索正常與疾病之間的聯(lián)系和規(guī)律，揭示生命外在表象和機(jī)體內(nèi)環(huán)境的演變，驗(yàn)證研究意義和理論學(xué)說(shuō)，提出新的科學(xué)依據(jù)、新技術(shù)、新方法、新成果。

本共識(shí)不涉及動(dòng)物研究。