基于中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘《外臺秘要》消渴病方劑組方規(guī)律

譚 艷 左新河 趙 勇 謝 敏

消渴病，是以口渴多飲、消谷善饑、小便量多、尿有甜味以及形體消瘦為典型癥狀的一種臨床常見的慢性疾病。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度看，消渴病與糖尿病的特點基本相一致。糖尿病患者在就醫(yī)時往往以多飲、多食易饑、口渴多尿、消瘦、疲乏無力等為常見癥狀，故臨床常按消渴論治。2017年版的《中國2型糖尿病防治指南》指出我國糖尿病發(fā)病率正逐年上升，從1980年的0.67%升至2013年的10.4%[1]，受到了社會各界的廣泛關(guān)注，而中醫(yī)藥在治療消渴病的臨床實踐中取得了滿意的療效。在《外臺秘要》一書中，首將消渴病分為“消渴病”“消中病”“腎消病”3類，開創(chuàng)了消渴病上、中、下三消辨證的先河[2]。從此書中挖掘整理治療該病的用藥特點和組方規(guī)律，對于拓展臨床用藥思路，提供臨床參考依據(jù)，進(jìn)一步提高臨床療效有著重大的意義。

1 資料與方法

1.1 處方來源《外臺秘要集要》[3]中記載的方劑。

1.2 處方篩選消渴病的主要癥狀是多飲、多食、多尿以及消瘦等，在中醫(yī)學(xué)中屬“消渴”范疇。從《外臺秘要集要》中選出明確記載有“消渴”的方劑，去除組成重復(fù)的方劑，共收集明確治療消渴方劑69首。

1.3 處方的錄入和核對將篩選的方劑錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，并以《中華人民共和國藥典》為標(biāo)準(zhǔn)對中藥的別稱、品種、炮制等不同作統(tǒng)一規(guī)范處理，如“橘皮”統(tǒng)一為陳皮，“麥門冬”統(tǒng)一為麥冬，“栝樓”“生栝樓”統(tǒng)一為瓜蔞，“干地黃”統(tǒng)一為生地黃等。

1.4 數(shù)據(jù)分析在中醫(yī)傳承輔助平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊中選擇“方劑分析”，通過系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢”功能，提取出錄入的69首消渴病方劑，依次進(jìn)行頻次統(tǒng)計(將方劑中每味藥物、藥對的使用頻次按照由大到小的順序排列，并生成 Excel表)；組方規(guī)律分析(選擇合適的相關(guān)度和懲罰度，進(jìn)行聚類分析)以及核心組合、新方分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次69首方劑中，共包含124味中藥，對其進(jìn)行“頻次統(tǒng)計”，從表中可看出用藥頻次在5次以上的藥物有20味，其中瓜蔞、麥冬、黃連、生地黃、甘草使用頻次較高。見表1。

表1 消渴方劑中出現(xiàn)頻次>5的藥物

2.2 常用藥對設(shè)置支持度為8，置信度為0.4，按組合頻次由高到低排序，頻次>10次的藥對，共13個。見表2。

表2 消渴方劑中支持度≥8的常用藥對及組合頻次

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 消渴藥物的組方規(guī)則分析設(shè)置支持度為8，置信度≥0.4，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小排序，利用軟件中“規(guī)則分析”功能運(yùn)算得到關(guān)聯(lián)規(guī)則，符合條件的有30條數(shù)據(jù)。見表3。

表3 消渴方劑中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.4)

2.3.2 消渴藥物的核心組合分析以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出3～4味藥的核心組合，共計5個。見表4。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的消渴病方劑中藥物核心組合

2.3.3 消渴藥物的新處方分析在以上核心組合的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，可得到新處方2個。見表5。

表5 基于熵層次聚類的治療消渴病的新處方

3 討論

3.1 消渴病的病因病機(jī)《外臺秘要》中有記載到，消渴病的病因病機(jī)大致有四。①消渴病由少服五石諸丸散，結(jié)于腎中，隨年齡增長，血?dú)鉁p少，不能制于石，石勢獨(dú)盛，則腎為之燥，下焦虛熱，而發(fā)為消渴；②數(shù)食肥甘厚味，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢, 轉(zhuǎn)為消渴，病程日久，易耗傷氣陰；③勞欲過度，腎精虧損，下焦生熱，虛火內(nèi)生亦導(dǎo)致消渴；④“悲哀憔悴，傷也”，情志失調(diào)也是消渴病的另一重要誘因，若情志失調(diào)，肝失疏泄，易化郁化火，火熱熾盛，耗傷陰津而致消渴[3]。因此可總結(jié)出其病因大抵為服石不當(dāng)、飲食不節(jié)、房勞過度及情志失調(diào)，其基本病機(jī)為陰虛內(nèi)熱，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實之證，在治法上以清熱潤燥、養(yǎng)陰生津為治療原則[4]。

3.2 對中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)結(jié)果的分析

3.2.1 常用藥與降糖之關(guān)聯(lián)通過對《外臺秘要》所載方劑的用藥頻次和組方規(guī)律的分析可以看出，單味藥物及藥對使用頻次前十位均由瓜蔞、麥冬、甘草、黃連、生地黃、人參、茯苓、知母、黃芪、生姜組成，經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，這10種藥物及其化學(xué)成分均有不同程度的降血糖作用。瓜蔞味甘微苦、性寒，《本草圖經(jīng)》中有言：瓜蔞主消渴，其石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水提取物對α-葡萄糖苷酶活性均有不同程度抑制[5]。麥冬出現(xiàn)頻次僅次于瓜蔞，為藥對中的常用藥，麥冬水提物、多糖可以通過影響核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路，促進(jìn)瘦素、脂聯(lián)素蛋白表達(dá)，增加對胰島素的敏感性等途徑對在體大鼠或離體細(xì)胞達(dá)到降血糖作用[6]。甘草味甘性平，可益氣補(bǔ)中，瀉火解毒，調(diào)和諸藥，其甘草酸、甘草黃酮類化合物對于多種糖尿病模型動物也有較好降血糖作用[7]。黃連味苦性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，其藥材中含有生物堿、黃酮、萜類、多糖等多種化學(xué)成分，具有降血糖、調(diào)血脂等藥理作用[8]。生地黃性寒味甘、苦，被稱為中藥治療消渴病四大“圣藥”之一[9]，有良好的降糖作用。人參中的人參皂苷、多糖、多肽等能通過促進(jìn)胰島素分泌、增加糖的利用、改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島細(xì)胞等機(jī)制達(dá)到降血糖的作用[10]。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，茯苓多糖對2型糖尿病小鼠有降糖作用，同時對糖尿病導(dǎo)致的脂代謝紊亂也有一定的積極作用[11]。知母甘寒而苦，善滋陰潤燥，清熱生津，除煩止渴，《神農(nóng)本草經(jīng)》有言：“主消渴熱中，除邪氣肢體浮腫，下水，補(bǔ)不足，益氣。” 其知母多糖可通過促進(jìn)脂肪組織對葡萄糖的攝取達(dá)到降血糖的作用[12]。黃芪味甘性微溫，具有多種化學(xué)成分，其中黃芪多糖能降低2型糖尿病大鼠體質(zhì)量、血糖、胰島素抵抗，黃芪甲苷也能促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化，改善胰島素抵抗，從而對降血糖有良好效用[13]。生姜味辛性微溫，其生姜醇提物可降低小鼠血糖，且對糖尿病所致的腎損傷也有保護(hù)作用[14]。

3.2.2 常用藥與三消之關(guān)聯(lián)《外臺秘要》指出消渴病有三，“一渴而飲水多，小便數(shù)，無脂，似麩片甜者，皆是消渴病也”，此為上消，以渴而多飲為主癥，多因肺受燥熱不得輸布津液而致，遂以養(yǎng)陰潤肺為主要治則，選用甘淡之品。在上述藥物中，麥冬為主治上消的常用藥，其味甘微苦性微寒，具有潤肺養(yǎng)陰、益胃生津的功效，其為補(bǔ)陰藥，對燥熱傷陰的消渴病有良好的治療效果?！岸允扯?，不甚渴，小便少，似有油而數(shù)者，此是消中病也”，此為中消，以消谷善饑為主癥，因數(shù)食甘美而肥而致脾胃運(yùn)化失常，使得脾胃燥熱，亦可傷及氣陰。在上述常用藥物中，瓜蔞、黃連可清熱燥濕，瀉中焦之胃火，主治脾胃有濕熱，可治中消；黃芪可益氣健脾，補(bǔ)先天之陰，使脾胃生理功能得以恢復(fù)，各司其職。“三渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰痿弱，數(shù)小便者，此是腎消病也”，此即下消，以小便量多為主癥，是因腎陰虧虛而致水谷精微失于固攝。因其病位在腎，水腫、尿頻、量多等下焦癥狀就會隨之產(chǎn)生，故在臨床用藥時常用利水滲濕藥，遂以茯苓生津液，開腠理，利水滲濕，從而瀉下焦虛火[3，15]。 此外，人參、生地黃、知母為三消共同的常用藥，共奏清熱滋陰、生津潤燥之功。同時，這些藥物中大多為苦寒之品，具有清熱瀉火、清熱涼血等多種功效，另選用麥冬、甘草、人參益氣健脾、養(yǎng)陰生津，是以防苦寒藥藥性猛烈而傷陰，損傷脾胃之故。而消渴日久，易傷及氣陰，使氣陰兩虛，因氣能載血、行血，氣虛則不能行血，出現(xiàn)血瘀，所以補(bǔ)氣藥(如黃芪)在消渴病的治療中有著重要作用。從上述可看出，《外臺秘要》中所用藥物乃是基于三消辨證而來，也為臨床用藥提供了指導(dǎo)。

3.2.3 新方與臨床之關(guān)聯(lián)根據(jù)得到的新方可以看出，兩者均以滋陰清熱為根本大法，符合消渴病治療的基本原則。新方1中的煅牡蠣為臨床常用補(bǔ)肝腎之藥，也可重鎮(zhèn)安神，新方2中，施以遠(yuǎn)志、茯神養(yǎng)心安神。在臨床上，消渴病患者也常存在因體內(nèi)陰虛燥熱所致熱擾心神而寐差之證，故由此次分析得出的新方可對臨床上此類患者的辨證施治提供幫助。

綜上，中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)是以人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等技術(shù)互相結(jié)合實現(xiàn)數(shù)據(jù)收集及分析，在系統(tǒng)中能夠使相關(guān)的數(shù)據(jù)之間形成關(guān)聯(lián)，統(tǒng)計用藥頻次，進(jìn)行規(guī)則、關(guān)聯(lián)度分析，然后根據(jù)組方的規(guī)律得到核心組合及新處方[16，17]。此次研究中，通過對所收集的方劑進(jìn)行分析以后，明確了不同藥物出現(xiàn)的頻次及藥物之間的規(guī)則，并從中演化出藥物配伍新方，從而更好地為臨床治療消渴病提供參考。