膽囊膽固醇息肉與膽囊腺瘤的術(shù)前預(yù)測因素研究

王佳琪， 馬右維， 肖雙濤， 黃雨達(dá)， 于志浩， 李 征， 鄭亞民

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普外科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100053）

膽囊息肉(gallbladder polyp,GBP)是膽囊壁向腔內(nèi)呈息肉樣隆起的一類病變，世界范圍發(fā)病率0.3%～9.5%[1]。GBP病人分布有種族和地區(qū)差異。東亞、南亞人群，包括我國漢族人群高發(fā)，體檢發(fā)現(xiàn)率2.68%～14.17%，是我國的常見病和多發(fā)病[2]。GBP中絕大多數(shù)為膽囊膽固醇息肉(gallbladder choles-terol polyp,GCP)，占90%以上，以及膽囊腺瘤(gallbladder adenoma,GA)。GA存在癌變風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后不良，需及時(shí)行膽囊切除術(shù)治療[3]。GCP無癌變風(fēng)險(xiǎn)，予觀察隨訪。既往研究發(fā)現(xiàn)部分GBP可縮小或消失[4-5]。臨床實(shí)踐中常以影像檢查息肉直徑≥10 mm作為手術(shù)指征。研究顯示，手術(shù)切除膽囊的GBP病人中60%～90%病理診斷為GCP[5-6]?？梢妴渭円罁?jù)影像檢查指標(biāo)作為手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，有很高的無必要GCP切除率。希望尋找影像檢查以外，從疾病形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素入手，術(shù)前預(yù)測和區(qū)分GCP與GA的方法，從而制定合理的治療策略。

資料與方法

一、一般資料

采用多中心回顧性病例對照研究。研究對象為2015年1月至2019年12月間，在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和北京大學(xué)第一醫(yī)院兩個(gè)研究中心，超聲檢查發(fā)現(xiàn)GBP直徑≥10 mm、行膽囊切除手術(shù)的住院病人。共892例，收集臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及病理檢查資料。依據(jù)術(shù)后病理診斷結(jié)果，選擇GCP和GA病人827例(占92.7%)。不包括伴發(fā)急性膽囊炎或伴發(fā)膽囊結(jié)石病人，因?yàn)閮烧邿o需區(qū)分GCP與GA，均需膽囊切除術(shù)治療。排除同時(shí)存在GCP和GA的病人，減少研究結(jié)果混雜和偏倚。最后符合研究條件的病人384例。

二、分組和研究指數(shù)

根據(jù)病理診斷結(jié)果，分為GCP組和GA組。將既往研究與GBP形成相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素作為預(yù)測指標(biāo)，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、收縮壓、舒張壓、血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein,HDL)、LDL與HDL的比值 (LDL/HDL)、白細(xì)胞、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、白蛋白、總膽紅素、總膽汁酸(total bile acid,TBA)[5-6]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組比較采用單因素風(fēng)險(xiǎn)分析。因研究納入的均為滿足手術(shù)指征(GBP直徑≥10 mm，多有血流或?qū)捇?而行膽囊切除的病人，資料不符合正態(tài)分布。兩組計(jì)量資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，置信區(qū)間(confidence interval,CI)取 95%，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對單因素分析中P＜0.1的變量進(jìn)行第一次Logistic回歸，篩除其中在本次回歸中不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量。并將第一次回歸分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量再次進(jìn)行多因素分析即第二次回歸分析，建立Logistic回歸方程作為預(yù)測公式。將Logistic回歸方程所得預(yù)測概率與原病理診斷進(jìn)行Kappa一致性分析，并依照Kanidis和Koch標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行一致性強(qiáng)度評估。進(jìn)行多因素分析，并建立Logistic回歸方程作為預(yù)測公式，評估診斷效果。

結(jié) 果

一、一般資料

384 例病人平均年齡(50.32±14.15)(18～83)歲，男女比例1∶1.49。依據(jù)病理診斷結(jié)果分為GCP組250例(65.1%)和GA組134例(34.9%)。

二、單因素分析

兩組計(jì)量資料比較，GCP病人相對GA具有較低的年齡[(48.18±13.22)歲比(54.31±14.99)歲，P＜0.001]、較低的血糖[(5.37±1.27)mmol/L 比(5.82±1.62)mmol/L，P=0.003]、較低的白蛋白[(42.49±5.92)g/L比(44.57±7.98)g/L，P=0.004]、較低的 TBA[(2.68±2.56) μmol/L 比(8.88±30.10) μmol/L，P=0.019]和較高LDL濃度[(2.91±0.98)mmol/L 比(2.71±0.86)mmol/L，P=0.044]。 BMI、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、HDL、LDL/HDL、白細(xì)胞、ALT、AST、白蛋白和總膽紅素差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 計(jì)量資料單因素分析

本研究參照各項(xiàng)變量的既往研究[2-3,5-6]以及宣武醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢查正常區(qū)間對所有病例進(jìn)行分組，以及年齡≥50歲和女性占比，獲得計(jì)數(shù)資料百分比，用于預(yù)測和區(qū)分GCP與GA。兩組間計(jì)數(shù)資料比較，相對GA組，GCP組年齡≥50歲較少 (P＜0.001)，LDL異常升高較多 (P=0.033)，TBA異常升高較少(P=0.001)。 性別、BMI、收縮壓、舒張壓、血糖、總膽固醇、三酰甘油、HDL、白細(xì)胞、ALT、AST、白蛋白、總膽紅素差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 計(jì)數(shù)資料單因素分析[n(%)]

三、多因素分析和預(yù)測模型

構(gòu)建Logistic回歸方程：將GCP和GA兩組計(jì)數(shù)資料在單因素分析中P＜0.1的各個(gè)變量，即年齡、血糖、LDL、HDL、白蛋白和TBA進(jìn)行Logistic回歸，去除第一次回歸分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血糖、HDL與白蛋白(P＞0.05)。將余下在本次回歸分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量再次進(jìn)行多因素分析，即第二次回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、LDL、TBA為有意義的風(fēng)險(xiǎn)因素(見表3)。建立Logistic回歸模型，采用前向條件法進(jìn)行逐步回歸。獲得回歸方程為Logit(P)=0.993-0.857×年齡+0.560×LDL-1.486×TBA，作為區(qū)分GCP與GA的預(yù)測模型。經(jīng)Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)，P=0.970，說明病理診斷標(biāo)準(zhǔn)與該方程預(yù)測期望值之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該方程預(yù)測GCP與GA效果良好。

表3 多因素分析

以病理診斷作為標(biāo)準(zhǔn)，回歸方程計(jì)算的概率作為預(yù)測值建立ROC曲線(見圖 1)。曲線下面積為0.662，95%CI為 0.605～0.719，P＜0.001，說明本研究的回歸方程預(yù)測準(zhǔn)確性較高。圖1中約登指數(shù)最大點(diǎn)為(0.500，0.748)，其對應(yīng)概率值P=0.601?；貧w方程中以P=0.601為界，GCP與GA區(qū)分度最好。即P≥0.601時(shí)，GCP可能性較大；P＜0.601時(shí)，GA 可能性較大。

圖1 預(yù)測GCP與GA模型的ROC曲線

以P=0.601作為分界值，進(jìn)行預(yù)測分析。250例GCP病人中，187例被正確預(yù)測為GCP，靈敏度為74.8%；134例GA病人中，67例被正確預(yù)測為GA，靈敏度為50.0%。將回歸方程的預(yù)測值與病理診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行Kappa一致性檢驗(yàn)，Kappa值為0.250，P＜0.001,根據(jù)Kanidis和Koch標(biāo)準(zhǔn)，Kappa值位于區(qū)間0.21～0.40之間，顯示一致性強(qiáng)度尚好。分析病理診斷與回歸方程預(yù)測準(zhǔn)確性分布(見圖2)。P＞0.601時(shí)，對GCP區(qū)分度良好；P＜0.601時(shí)，區(qū)分度欠佳。

圖2 預(yù)測GCP與GA模型的準(zhǔn)確性分布

討 論

將息肉直徑≥10 mm作為GBP病人行膽囊切除的標(biāo)準(zhǔn)，造成GCP切除率過高。即使參考息肉生長速度、數(shù)量、血流和基底等情況，仍有很多是病理診斷的GCP[7]。部分GBP可縮小或消失，筆者5年間GBP超聲檢查追蹤隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，GBP消失比例11.7%，包括直徑≥8 mm體積較大的息肉[2]。Corwin等[8]連續(xù)65個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)GBP消失率達(dá)34%。筆者推測這些可消失的息肉屬于GCP。本研究認(rèn)為將年齡、LDL以及TBA納入術(shù)前分析，可提高GCP篩出率，有助于制定更合理的GBP治療策略。

年齡是區(qū)分GCP與GA的重要指標(biāo)。筆者前期分析超聲檢查閱結(jié)果的研究顯示，我國GBP發(fā)病高峰年齡為40～60歲[9]，與既往國內(nèi)、外研究基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)，GCP和GA病人中位年齡分別是48歲和54歲，所以選擇50歲作為年齡分界點(diǎn)較合理。相比于高年齡組(≥50歲)，低年齡組GCP病人更多。原因如下：①中年以后，隨著年齡增長，細(xì)胞分裂差錯(cuò)概率增加，免疫監(jiān)視功能減弱，膽囊腫瘤形成和癌變風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加[9]；②中年以后，隨著年齡增長，飲食攝入量逐漸減少，膽固醇合成并隨膽汁排出的量減少，膽汁內(nèi)高膽固醇狀態(tài)也會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，膽汁膽固醇過飽和析出是GCP形成的基礎(chǔ)。

LDL與GBP的關(guān)系密切，筆者前期研究和國外部分以超聲檢查為基礎(chǔ)的研究均發(fā)現(xiàn)此特點(diǎn)[9-10]。由于對LDL研究結(jié)果存在分歧，筆者對納入6篇高質(zhì)量相關(guān)文獻(xiàn)的227 021例病人進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，LDL升高是GBP形成的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[11]。本研究以病理診斷為依據(jù)，發(fā)現(xiàn)LDL是預(yù)測GCP的重要相關(guān)因素。LDL是膽固醇代謝相關(guān)的物質(zhì)，GCP病人較GA病人LDL水平高，說明其產(chǎn)生機(jī)制可能與膽固醇代謝異常相關(guān)，這與很多學(xué)者的猜測基本一致[12-13]。LDL升高可能降低膽囊對縮膽囊肽的敏感性，減少膽囊運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致膽汁淤積，TBA相對不足，進(jìn)而導(dǎo)致膽固醇結(jié)晶和GCP形成[9]，但還需深入研究來證實(shí)。筆者考慮，控制血脂尤其是LDL和膽固醇水平，可能是GCP治療的有效策略。將LDL作為GCP治療是否有效的觀察指標(biāo)也具有一定的臨床價(jià)值。

TBA相關(guān)GBP研究較少。有學(xué)者認(rèn)為TBA可能是GA的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，GCP和GA的TBA異常升高病人，GA血清TBA水平異常占比更高。從次級(jí)膽汁酸刺激形成結(jié)腸腺瘤的作用機(jī)制中得到啟發(fā)[16]，GA形成可能與膽汁中含有更多的次級(jí)膽汁酸相關(guān)，值得深入研究。雖然有報(bào)道使用熊去氧膽酸治療GBP有效的報(bào)道，但筆者臨床發(fā)現(xiàn)，其治療效果與自然減小或消失的概率無明顯差異。

傳統(tǒng)認(rèn)為病人手術(shù)指征全部依據(jù)影像檢查結(jié)果，主要是息肉直徑≥10 mm。有時(shí)考慮息肉生長速度、固有形態(tài)和血流以及是否多發(fā)等，手術(shù)指征會(huì)擴(kuò)大到息肉直徑＜10 mm的部分病人，也會(huì)進(jìn)行手術(shù)治療，甚至有＜6 mm GBP癌變的報(bào)道[17]。但也有學(xué)者認(rèn)為，這一手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)有較高的膽囊良性疾病錯(cuò)誤切除率，存在GBP過度治療情況。Kozuka等[18]認(rèn)為直徑≥12 mm作為息肉手術(shù)指征更合理。本研究針對考慮手術(shù)治療的GBP病人，依據(jù)不同息肉的形成機(jī)制，引入年齡、LDL、TBA三個(gè)關(guān)鍵因素，設(shè)計(jì)術(shù)前區(qū)分GCP與GA的預(yù)測模型，具有較好的區(qū)分度。對于有手術(shù)指征且傾向于GCP的病人，是否可予半年密切隨訪，調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)和血脂狀態(tài)，以利于息肉縮小和消失。如隨訪觀察發(fā)現(xiàn)息肉無好轉(zhuǎn)或進(jìn)展，再行手術(shù)切除，預(yù)計(jì)能降低膽囊良性病變的切除率。對息肉直徑＜10 mm的GBP病人，本預(yù)測模型可能有一定參考意義，提高GCP的篩出率，具體實(shí)際效果仍需進(jìn)一步探索。本研究有一定的局限性，即未區(qū)分所選病例服用降脂藥和降糖藥的情況，造成部分偏倚，今后的前瞻性研究將作進(jìn)一步探討。

綜上所述，對于依據(jù)影像檢查擬行膽囊切除手術(shù)的GBP病人，術(shù)前應(yīng)用年齡、LDL和TBA指標(biāo)，預(yù)測和區(qū)分GCP與GA。依據(jù)這些因素建立的預(yù)測模型，有助于制定GBP治療決策。