巨塊型肝內(nèi)膽管癌術(shù)后經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞的有效性

司安鋒， 雷正清， 楊平華， 江 濤， 王 軒， 程張軍

（1.中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 a.腫瘤科，b.普通外科，江蘇 南京 210002；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院肝膽胰中心，江蘇 南京 210009；3.海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院肝外六科，上海 200433）

肝內(nèi)膽管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%～15%，僅次于肝細(xì)胞癌[1]。手術(shù)治療是目前唯一可能治愈的方法。ICC術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，長(zhǎng)期預(yù)后仍極差[2]。尋找有效的術(shù)后治療方法，降低ICC術(shù)后復(fù)發(fā)率和改善總體生存是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。然而，目前尚無(wú)公認(rèn)的ICC術(shù)后治療方法[3]。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE) 可使具有高危因素的ICC病人獲益，如腫瘤直徑＞5 cm、TNM分期較晚和血清γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高的病人[4-8]。Li等[9]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后TACE僅使估計(jì)預(yù)后較差的高危病人獲益。另一項(xiàng)研究顯示，TACE只能改善中危亞組病人的總體生存[10]。因此，ICC術(shù)后輔助TACE治療的潛在獲益病人群仍需進(jìn)一步研究。

腫瘤大小被廣泛認(rèn)為是影響ICC病人術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的高危因素。對(duì)于腫瘤直徑≥10 cm的巨塊型ICC病人，術(shù)后TACE對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的影響尚缺乏相關(guān)研究。本研究主要探討術(shù)后TACE治療巨塊型ICC病人的有效性，篩選術(shù)后TACE可能的獲益病人。

資料和方法

一、一般資料

回顧性分析2009年1月至2013年12月在中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院和海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院手術(shù)治療巨塊型ICC病人的臨床病理資料。本研究得到3家醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，病人及家屬均簽署知情同意書(shū)。

本研究病人包括如下：①病理檢查為ICC；②腫瘤最大徑≥10 cm；③無(wú)其他惡性腫瘤史；④無(wú)術(shù)前抗腫瘤治療；⑤R0切除；⑥無(wú)輔助化療或放療；⑦無(wú)嚴(yán)重門(mén)靜脈高壓癥；⑧TACE治療時(shí)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)；⑨ Child-Pugh A或B級(jí)。不包括如下：①臨床資料不完整或術(shù)后1年內(nèi)失訪；②病理證實(shí)的局部侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③術(shù)后90 d內(nèi)死亡。本研究共125例，其中男73例，女52例。

肝切除術(shù)后2個(gè)月內(nèi)，病人肝功能恢復(fù)后，對(duì)整個(gè)剩余肝臟進(jìn)行TACE治療，并根據(jù)病人體表面積和肝功能來(lái)決定注射藥物的種類(lèi)和數(shù)量 (碘油、氟尿嘧啶、羥基喜樹(shù)堿和表柔比星等)[9]。對(duì)病人肝功能、身體狀況及病人意愿等綜合評(píng)估后，決定是否行術(shù)后TACE治療。

二、術(shù)后管理及隨訪

所有病人術(shù)后均常規(guī)隨訪，術(shù)后開(kāi)始2年每2～3個(gè)月隨訪1次，2年后每3～6個(gè)月隨訪1次。每次就診時(shí)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物、肝功能和腹部超聲檢查。腹部增強(qiáng)CT和(或)MRI、胸部平片或非增強(qiáng)CT檢查每6個(gè)月1次。存在可疑腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，上述檢查均提前進(jìn)行，必要時(shí)行核素影像學(xué)或PET-CT檢查。對(duì)證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者，給予再次手術(shù)切除、消融、放療、TACE、化療或中醫(yī)治療等，或聯(lián)合治療，根據(jù)病情調(diào)整治療方案。

分析本研究ICC病人生存率和復(fù)發(fā)率。生存時(shí)間是病人手術(shù)日期至病人死亡日期或最后1次隨訪日的時(shí)間間隔。復(fù)發(fā)時(shí)間是手術(shù)后復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔。本研究截止日期是2019年5月10日。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類(lèi)變量比較使用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正檢驗(yàn) (總膽紅素、分化差)，連續(xù)變量比較使用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)(腫瘤直徑)。采用Kaplan-Meier法估計(jì)病人術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存率。采用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用Cox回歸模型分析影響病人術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。傾向評(píng)分配對(duì)(納入所有變量)用于降低組間差異。兩組病人間1∶1匹配使用最近鄰匹配方法(為傾向性評(píng)分配對(duì))，且標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍≤0.2[11]。所有P值均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床病理資料

125例巨塊型ICC病人中，35例術(shù)后TACE治療(TACE組)，90例病人術(shù)后未行TACE治療(非TACE組)。與非TACE組比較，TACE組病人血管侵犯率較高(31.4%比15.6%，P=0.046)，TNM Ⅱ 期比例較高(68.6% 比44.4%，P=0.015)。其他變量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組臨床病理特征[n（%）]

本研究中位隨訪時(shí)間為78.4個(gè)月。截至隨訪日期104例(83.2%)死亡，8例(6.4%)伴復(fù)發(fā)生存，13例 (10.4%)無(wú)復(fù)發(fā)生存。中位復(fù)發(fā)時(shí)間為8.7(6.2～11.1)個(gè)月，術(shù)后1年、3年和5年復(fù)發(fā)率分別為56.8%、84.8%和88.0%。中位生存時(shí)間為22.9(16.7～29.1)個(gè)月，術(shù)后1年、3年和5年生存率分別為70.4%、34.4%和20.8%。

二、兩組腫瘤復(fù)發(fā)和生存的比較

本研究TACE組和非TACE組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間分別為 12.3(5.6～19.0)個(gè)月和 8.3(5.2～11.3)個(gè)月。TACE組和非TACE組的術(shù)后1年、3年和5年復(fù)發(fā)率分別為 48.6%、85.7%、85.7%和 60.0%、84.4%、84.4%，兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率相似(P=0.487)(見(jiàn)圖1A)。TACE組和非TACE組的中位生存時(shí)間分別為 28.6(19.9～37.3)個(gè)月和 19.3(10.9～27.8)個(gè)月。兩組病人術(shù)后1年、3年和5年生存率分別為88.6%、37.1%、22.9%和 63.3%、33.3%、20.0%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.426)(見(jiàn)圖1B)。

圖1 兩組預(yù)后比較

單因素Cox回歸分析篩選出影響術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析。多因素分析顯示，腫瘤多發(fā)、血管侵犯和癌胚抗原≥5 μg/L是影響生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2)。

表2 術(shù)后生存的單因素、多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析篩選出影響術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析。多因素分析顯示，腫瘤多發(fā)和血管侵犯是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

表3 術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素、多因素Cox回歸分析

三、兩組傾向性評(píng)分配對(duì)后腫瘤復(fù)發(fā)和生存比較

1∶1傾向性評(píng)分配對(duì)后，每組各33例。兩組間所有變量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表4)。

表4 傾向性評(píng)分配對(duì)后兩組的臨床病理特征比較[n（%）]

傾向性評(píng)分配對(duì)后，TACE組中位復(fù)發(fā)時(shí)間為13.2(4.5～21.8)個(gè)月，非TACE組中位復(fù)發(fā)時(shí)間為8.3(5.3～11.2)個(gè)月。TACE組和非TACE組病人術(shù)后1年、3年和5年復(fù)發(fā)率分別為45.5%、84.8%、84.8%和 69.7%、90.9%、97.0%(P=0.114)(見(jiàn)圖 2A)。TACE組中位生存時(shí)間為28.6(20.1～37.0)個(gè)月，非TACE組中位生存時(shí)間為19.2(8.4～30.1)個(gè)月。兩組術(shù)后 1年、3年和5年生存率分別為 87.9%、36.4%、24.2%和 63.6%、27.3%、12.1%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.197)(見(jiàn)圖2B)。

圖2 兩組傾向性評(píng)分匹配后預(yù)后比較

四、TNM分期的亞組分析

根據(jù)第8版TNM分期，125例病人進(jìn)一步分為兩個(gè)亞組，分別為T(mén)NMⅠ期(61例)和TNMⅡ期(64例)。TNMⅠ期病人中，TACE組(11例)和非TACE組(50例)在術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值分別為0.543和0.620)(見(jiàn)圖3A、B)。TNMⅡ期病人中，TACE組(24例)預(yù)后顯著優(yōu)于非TACE組(40例)。TACE組術(shù)后1年、3年和5年復(fù)發(fā)率分別為58.3%、91.7%和91.7%，而非TACE組術(shù)后 1年、3年和5年復(fù)發(fā)率分別為87.5%、95.0%和 97.5%(P=0.022)(見(jiàn)圖 3C)。TACE組的術(shù)后1年、3年和5年生存率分別為91.7%、29.2%、12.5%，顯著高于非 TACE組的40.0%、10.0%和 2.5%(P=0.002)(見(jiàn)圖 3D)。 將TACE、腫瘤多發(fā)、血管侵犯和癌胚抗原≥5 μg/L等變量納入Cox回歸分析，在矯正其他變量后，TACE仍是顯著影響腫瘤復(fù)發(fā) (風(fēng)險(xiǎn)比：0.564,95%CI：0.327～0.974,P=0.040)和生存(風(fēng)險(xiǎn)比：0.449，95%CI：0.259～0.777,P=0.004)的危險(xiǎn)因素。

圖3 兩組TNM分期預(yù)后比較

討 論

ICC病人無(wú)特異臨床癥狀，大多數(shù)在發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已處于進(jìn)展期[12]。近年，由于手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和圍術(shù)期管理的進(jìn)步，大范圍肝切除已廣泛開(kāi)展。Spolverato等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腫瘤體積較大或多發(fā)的ICC病人，手術(shù)仍安全、有效，較大腫瘤不再是手術(shù)禁忌證。Hyder等[14]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＜7 cm時(shí)，腫瘤直徑對(duì)預(yù)后的影響呈線(xiàn)性相關(guān)，然而當(dāng)腫瘤直徑≥7 cm時(shí)，其對(duì)預(yù)后的影響基本保持不變。Sapisochin等[15]根據(jù)腫瘤直徑將病人分為＜2 cm組、2～3 cm組和＞3 cm組。研究發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤直徑的增大，預(yù)后也逐漸變差。此研究結(jié)果顯示，對(duì)于巨塊型ICC，即使獲得R0切除，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)88%，導(dǎo)致5年生存率僅20.8%。因此，有效降低巨塊型ICC術(shù)后高復(fù)發(fā)率是臨床亟待解決的問(wèn)題。

TACE已被推薦用于中、晚期肝細(xì)胞癌病人的術(shù)后治療[16]。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后TACE能有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，提高肝細(xì)胞癌病人的生存率[17-18]。與肝細(xì)胞癌相比，術(shù)后TACE在ICC中的應(yīng)用研究相對(duì)較少?，F(xiàn)有研究表明，TACE可使具有高危因素的ICC病人獲益，如腫瘤直徑＞5 cm、TNM分期晚和血清γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高等[4-8]。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，TACE可使切緣陽(yáng)性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC病人獲益[19]。

廣泛認(rèn)為腫瘤大小影響術(shù)后復(fù)發(fā)和生存。對(duì)于巨塊型ICC，術(shù)后TACE的有效性尚缺乏研究報(bào)道。本研究針對(duì)巨塊型ICC高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病人，探討TACE對(duì)手術(shù)預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，總體術(shù)后TACE并不能改善巨塊型ICC病人的預(yù)后。兩組經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后分析，仍未顯示術(shù)后TACE的有效性，提示并非所有巨塊型ICC都適合術(shù)后TACE。筆者根據(jù)第8版TNM分期將病人分為Ⅰ期(單發(fā)直徑＞5 cm)和Ⅱ期(單發(fā)伴血管侵犯或多發(fā))兩個(gè)亞組。結(jié)果顯示，巨塊型ICC中TNMⅡ期的病人，術(shù)后TACE可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，并延長(zhǎng)生存。其確切原因和機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與血管侵犯和腫瘤多發(fā)的惡性表型有關(guān)。這在影響復(fù)發(fā)的多因素分析中被證實(shí)。

總之，研究結(jié)果顯示，對(duì)于單發(fā)伴有血管侵犯或多發(fā)的巨塊型ICC病人，術(shù)后TACE可改善預(yù)后，為臨床對(duì)此類(lèi)病人降低復(fù)發(fā)和提高生存提供依據(jù)。本研究有一定局限性。首先，此研究為回顧性研究，存在選擇偏倚，因此利用傾向性評(píng)分匹配分析來(lái)平衡組間的基線(xiàn)特征；其次，此研究樣本量相對(duì)較小，需大樣本多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于巨塊型ICC病人，有效的術(shù)后治療仍需進(jìn)一步探索。