阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班治療缺血性腦卒中患者的臨床效果及對FIB、PT、APTT的影響

李克穎 李瑩

【摘要】 目的：探討阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班治療缺血性腦卒中患者對的臨床效果及對FIB、PT、APTT的影響。方法：選取2017年8月-2019年10月本院收治的96例缺血性腦卒中患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組與研究組，每組48例。對照組應(yīng)用阿托伐他汀治療，研究組應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班治療。比較兩組治療前后凝血功能、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、乳酸、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、美國國衛(wèi)院腦卒中評估表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分、Barthel指數(shù)及治療效果。結(jié)果：治療后，研究組凝血酶原時間（PT）與活化部分凝血活酶時間（APTT）均高于對照組，而纖維蛋白原（FIB）低于對照組（P<0.05）;治療后，研究組TNF-α與IL-6水平均低于對照組（P<0.05）;治療后，研究組乳酸與hs-CRP水平均低于對照組（P<0.05）;治療后，研究組NIHSS評分低于對照組，而Barthel指數(shù)高于對照組（P<0.05）;研究組治療總有效率高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班治療缺血性腦卒中患者的效果理想，能夠有效改善患者的凝血功能，進(jìn)而改善神經(jīng)功能的缺損，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 缺血性腦卒中 阿托伐他汀 阿加曲班 凝血功能

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Atorvastatin combined with Argatroban in the treatment of patients with ischemic stroke and its effect on FIB， PT and APTT. Method： A total of 96 patients with ischemic stroke admitted to our hospital from August 2017 to October 2019 were selected as the research objects. They were divided into control group and research group according to random number table method， with 48 cases in each group. The control group was treated with Atorvastatin， and the research group was treated with Atorvastatin combined with Argatroban. Coagulation function， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， lactic acid， hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）， national institute of health stroke scale （NIHSS） score， Barthel index before and after treatment and treatment effect were compared between the two groups. Result： After treatment， the prothrombin time （PT） and activated partial thromboplastin time （APTT） in the study group were higher than those in the control group， while the fibrinogen （FIB） was lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α and IL-6 in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of lactic acid and hs-CRP in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， NIHSS score of the study group was lower than that of the control group， while Barthel index was higher than that of the control group （P<0.05）. The total effective rate of study group was higher than that of control group （P<0.05）. Conclusion： Atorvastatin combined with Argatroban has an ideal effect in the treatment of patients with ischemic stroke， which can effectively improve the coagulation function of patients and thus improve the neurological function defect， and should be further promoted and applied in clinical practice.

[Key words] Ischemic stroke Atorvastatin Argatroban Coagulation function

缺血性腦卒中的腦卒中的一種是指患者腦部供血動脈狹窄或出現(xiàn)閉塞，引起腦部供血不足，最終引起腦組織壞死[1]。缺血性腦卒中的發(fā)病群體多為中老年群體，隨著我國人口老齡化的不斷嚴(yán)重，缺血性腦卒中呈逐年上升的趨勢[2]。目前超早期溶栓治療是最有效的方法，但受時間窗等多因素的限制，導(dǎo)致溶栓治療的接受度較低，多數(shù)患者選擇藥物治療[3]。阿托伐他汀是常用的藥物，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)單純給予阿托伐他汀的治療效果并不是理想，提出聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班治療，阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，具有良好的抗凝效果[4]。本研究為探討缺血性腦卒中患者阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班對患者臨床療效與FIB、PT、APTT的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月-2019年10月本院收治的96例缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均確診為缺血性腦卒中;無精神障礙者;排除標(biāo)準(zhǔn)：合并患有其他嚴(yán)重器官功能障礙及惡性腫瘤;對本研究藥物過敏或不耐受;拒絕配合本次治療及研究;凝血功能障礙。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與研究組，每組48例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組入院后均根據(jù)癥狀給予脫水、降壓、降糖、降脂、吸氧、腦補(bǔ)營養(yǎng)等常規(guī)治療，密切監(jiān)測兩組患者各項的生命體征。對照組應(yīng)用阿托伐他?。ㄉa(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg）治療，30 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥3個月。研究組應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班（生產(chǎn)廠家：天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050918，規(guī)格：20 mL︰10 mg）治療。阿托伐他汀用法同對照組。將10 mg阿加曲班加入150 mL 0.9%氯化鈉溶液中，給予患者靜脈持續(xù)泵入，時間控制在4 h內(nèi)，每6 h給予1次，持續(xù)給藥2 d后將用藥次數(shù)降低為2次/d，連續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后凝血功能。于治療前后采取兩組靜脈血5 mL，應(yīng)用全自動血凝分析儀（南京貝登醫(yī)療股份有限公司）檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）[5]。（2）比較兩組治療前后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、乳酸及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。于治療前后采取兩組空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液，在-20 ℃條件下保存?zhèn)溆?，?yīng)用對羥基聯(lián)苯比色法測定乳酸，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定IL-6、TNF-α及hs-CRP，按試劑盒的操作說明書規(guī)范進(jìn)行[6]。（3）比較兩組治療前后的美國國衛(wèi)院腦卒中評估表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分及Barthel指數(shù)。NIHSS評分量表包含對意識、語言、運(yùn)動、感覺、共濟(jì)運(yùn)動、眼球運(yùn)動、視野等方面的評判，評分為0～42分，評分越低表示神經(jīng)功能缺損程度越低。Barthel指數(shù)包括10項內(nèi)容，根據(jù)是否需要幫助及程度分為0、5、10、15分四個功能等級，總分為100分，分?jǐn)?shù)越高表示日?；顒幽芰υ礁遊7]。（4）比較兩組治療效果。依據(jù)《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》判定。基本治愈：NIHSS評分降低>90%，病殘0級;顯效：NIHSS評分降低46%～90%，病殘1～3級;有效：NIHSS評分降低18%～45%;無效：治療后均未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[8]。總有效=基本治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男29例，女19例;年齡45～79歲，平均（61.5±6.7）歲;發(fā)病至入院時間5.5～29.5 h，平均（15.7±3.2）h。研究組男27例，女21例;年齡45～80歲，平均（61.9±7.0）歲;發(fā)病至入院時間5.2～30.1 h，平均（16.4±3.5）h。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后凝血功能比較 治療前，兩組PT、APTT及FIB比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組PT與APTT水平均高于治療前，且FIB水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，研究組PT與APTT水平均高于對照組，且FIB水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后TNF-α與IL-6水平比較 治療前，兩組TNF-α與IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組TNF-α與IL-6水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后乳酸與hs-CRP水平比較 治療前，兩組乳酸與hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組乳酸與hs-CRP水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后NIHSS評分與Barthel指數(shù)比較治療前，兩組NIHSS評分與Barthel指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組NIHSS評分低于對照組，而Barthel指數(shù)高于對照組（P<0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組治療效果比較 對照組基本治愈11例（22.9%），顯效16例（33.3%），有效11例（22.9%），無效10例（20.8%），治療總有效率為79.2%（38/48）。研究組基本治愈18例（37.5%），顯效11例（22.9%），有效14例（29.2%），無效5例（10.4%），治療總有效率為89.6%（43/48）。研究組治療總有效率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=21.613，P<0.05）。

3 討論

缺血性腦卒中占腦卒中的69%～70%，指因血流循環(huán)障礙引起局部腦組織缺血、缺氧而發(fā)生的軟化、壞死等，通常稱為血管堵塞[9]。缺血性腦卒中的發(fā)生會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的肢體乏力、臉歪、言語不清等臨床癥狀，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[10]。臨床中有數(shù)據(jù)顯示，缺血性腦卒中具有較高的致殘率、死亡率，已經(jīng)成為危害人類健康的疾病之一，因此治療的方法受到社會群體的高度關(guān)注[11]。溶栓是治療腦卒中重要的方法，病發(fā)后4.5 h內(nèi)給予患者重組組織型纖溶酶原激活劑或6 h內(nèi)給予尿激酶溶栓治療的效果較好，但由于患者的認(rèn)識較低，病發(fā)后不能及時入院治療，導(dǎo)致錯過溶栓治療的最佳時間，導(dǎo)致臨床中多用藥物進(jìn)行治療[12]。

缺血性腦卒中治療的目的是控制腦部并發(fā)癥，改善微循環(huán)，阿托伐他汀是常用的藥物，阿托伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠降低膽固醇、甘油三酯等水平的同時增加高密度脂蛋白的水平，具有較好的調(diào)脂作用[13]。而且其能夠?qū)δX缺血引起的病理變化產(chǎn)生阻礙作用，對腦組織起到一定的保護(hù)作用。但是隨著研究的不斷深入，臨床中對防治腦卒中最有效的方式是改善機(jī)體的高凝狀態(tài)、疏通或重建其血流通路，進(jìn)而降低腦組織進(jìn)一步的缺血、壞死[14]。在中國腦血管病防治指南中提出，腦卒中病發(fā)48 h之內(nèi)，被纖維蛋白結(jié)合的凝血酶生理活性仍然存在，因此在對該類患者實(shí)施有效抗凝治療可以破壞血凝塊中的凝血酶，進(jìn)而抗凝血，防止疾病的進(jìn)一步發(fā)展[15]。

阿加曲班是一種低分子凝血酶抑制藥，其可以抑制血小板聚集、血管收縮等，達(dá)到舒張血管的效果，防止血栓再形成，最終起到有效抗凝、輔助溶栓的作用[16]。同時對機(jī)體血液的高凝狀態(tài)起到拮抗作用，阻止粥樣硬化的形成。臨床已經(jīng)證實(shí)，阿加曲班能夠有效阻止血栓進(jìn)一步發(fā)展，從根本上抑制動脈粥樣硬化。同時加上阿托伐他汀調(diào)節(jié)血脂，進(jìn)一步改善動脈粥樣硬化，最終促進(jìn)血液流動，達(dá)到治療效果[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組PT與APTT均高于對照組，而FIB低于對照組（P<0.05），表示阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班能夠更好地改善凝血功能。阿加曲班對凝血酶有高度選擇性，能夠阻止腦微血栓繼發(fā)形成，進(jìn)而改善側(cè)支局部腦血流，最終對缺血半暗帶起到保護(hù)作用。

缺血性腦卒中的發(fā)生會引起促炎性細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而加重對神經(jīng)造成的損傷。研究指出，組織的缺血、缺氧均會導(dǎo)致乳酸升高，臨床證實(shí)hs-CRP是慢性炎癥引起心腦血管病的危險因子，TNF-α可以促使患者缺血區(qū)白細(xì)胞的浸潤、聚集作用，進(jìn)而加重腦組織局部炎癥的發(fā)生[18]。IL-6是T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌的淋巴因子，其可以通過多種途徑參與機(jī)體的炎性反應(yīng)，因此可以將以上幾種指標(biāo)作為腦血管疾病炎性反應(yīng)控制的情況[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組TNF-α、IL-6、乳酸、hs-CRP水平均低于對照組（P<0.05），表示在缺血性腦卒中的治療過程中，阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班能夠更好地對腦組織局部血供起到改善作用，從而降低局部炎癥反應(yīng)。

臨床中有研究提出，給予腦卒中患者抗凝治療會增加出血的風(fēng)險，而阿加曲班是通過凝血酶催化位點(diǎn)的可逆性結(jié)合，起到抑制凝血酶的作用。其是一種合成的藥物，具有分子量小的特點(diǎn)，作用于患者后能夠經(jīng)過膽汁進(jìn)行排泄，而且藥物的半衰期比較短，停藥4 h內(nèi)患者的APTT可開始恢復(fù)，所以在臨床中應(yīng)用的范圍較廣，對腎功能障礙患者不需要降低阿加曲班的使用劑量，但是在該類患者的治療過程中應(yīng)當(dāng)密切的測肝功能，防止不良事件的發(fā)生[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組NIHSS評分低于對照組，且Barthel指數(shù)高于對照組（P<0.05），研究組治療總有效率高于對照組（P<0.05），表示在缺血性腦卒中的治療過程中，阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班能夠提高治療效果，改善腦卒中患者預(yù)后，從而降低神經(jīng)功能缺損，最終提高患者的日常活動能力及生存質(zhì)量，在腦卒中治療中有著較高的應(yīng)用價值。但是本次的研究還存在著許多的不足之處，納入患者的樣本數(shù)量、觀察指標(biāo)不夠詳細(xì)，在后期臨床研究中，應(yīng)當(dāng)加大觀察樣本、指標(biāo)等，從而能夠獲取更準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合阿加曲班對缺血性腦卒中的治療效果理想，能夠有效改善患者的凝血功能，減少神經(jīng)功能缺損，提高生活質(zhì)量，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-05-29） （本文編輯：田婧）