移植腎移入性糖尿病腎病

梁少姍 曾彩虹

病例摘要

現(xiàn)病史24歲女性患者，因“腎移植術(shù)后4年余，血清肌酐(SCr)升高4年”于2018-10-11入院。

患者于2014-03-30因慢性腎小球腎炎(CKD 5D期)在我院行右側(cè)同種異體腎移植術(shù)。心臟死亡器官捐獻(xiàn)(DCD)供腎，供者時(shí)年45歲，有明確糖尿病病史15年，供腎獲取時(shí)SCr 81 μmol/L，尿蛋白+。術(shù)前抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG)+甲潑尼龍誘導(dǎo)，手術(shù)順利，術(shù)后應(yīng)用嗎替麥考酚酯+他克莫司+潑尼松免疫抑制治療，術(shù)后10d SCr降至104 μmol/L，空腹血糖4.51 mmol/L，糖化血紅蛋白4.8%。術(shù)后于我科門診規(guī)律隨訪，依血藥濃度調(diào)整免疫抑制劑用量，SCr波動(dòng)于99～120 μmol/L，空腹血糖3.52～6.22 mmol/L，尿蛋白0.76～1.53 g/24h，F(xiàn)K506血藥濃度波動(dòng)于3.86～8.17 ng/ml。2014年9月入院行移植腎常規(guī)活檢，免疫抑制方案未調(diào)整?；颊逽Cr持續(xù)穩(wěn)定于93～132 μmol/L，尿蛋白陰性。2018年7月我科門診查群體反應(yīng)性抗體(PRA)-Ⅱ類抗體陽性(DP1，DP5)，將嗎替麥考酚酯從0.5g 1次/12h加量至0.75g 1次/早+0.5g 1次/晚、他克莫司從2.5 mg 1次/早、2 mg 1次/晚加量至2.5 mg 1次/12h。發(fā)病以來二便正常，食欲、睡眠尚可。

既往史2010-09-16因眼瞼水腫當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白3+，隱血2+，SCr約1 000 μmol/L，血壓150/90 mmHg，開始行維持性血液透析。否認(rèn)糖尿病病史。

個(gè)人史、家族史無特殊。

體格檢查體溫36.5℃，脈搏75次/min，呼吸15次/min，血壓155/93 mmHg，身高164 cm，體重46.8 kg，體質(zhì)量指數(shù) 17.4 kg/m2。心肺體檢未見明確異常，腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫。右下腹見一長約12 cm的手術(shù)瘢痕，可及移植腎，質(zhì)中，無壓痛，邊界清，未聞及血管雜音。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量0.31 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞 陰性。

血常規(guī) 血紅蛋白 97g/L，白細(xì)胞4.3×109/L，血小板168×109/L。

血生化 白蛋白 40.30 g/L，球蛋白 20.4 g/L，SCr 112 μmol/L，胱抑素C 1.50 mg/L，尿素氮8.7 mmol/L，尿酸426 μmol/L，ALT、AST正常，總膽固醇3.32 mmol/L，三酰甘油1.25 mmol/L，空腹血糖4.50 mmol/L，餐后血糖為5.5～14.3 mmol/L，電解質(zhì)正常。C反應(yīng)蛋白(CRP)<0.5 mg/L。

免疫學(xué) PRA-Ⅱ類抗體陽性(DP1 2582，DP5 1796)，PRA-Ⅰ類抗體、抗MICA抗體均陰性(術(shù)前PRA-Ⅰ類、Ⅱ類、抗 MICA抗體均陰性)。

血藥濃度 他克莫司8.2 ng/ml，霉酚酸 AUC0-12h38.79 mg·h/L。

其他 傳染病四項(xiàng)HBsAg陰性，HCV陰性，梅毒陰性，HIV陰性。

輔助檢查

超聲 移植腎大小約110×46×75 mm，腎竇回聲未見分離，腎實(shí)質(zhì)回聲未見明確異常。腎內(nèi)各級(jí)血管樹顯示清晰，血流色彩充填豐富。頻譜多普勒顯示波形正常、移植腎各級(jí)動(dòng)脈阻力指數(shù)增高。

腎活檢病理

供腎活檢(2014-03-30)

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條。5個(gè)腎小球中1個(gè)球性廢棄。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)重度增寬，2個(gè)球見K-W結(jié)節(jié)形成(圖1A)，毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段袢融合、擴(kuò)張，囊壁增厚。PASM-Masson：陰性。腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，胞質(zhì)空泡變性，散在小管萎縮、基膜增厚(<5%)，非萎縮腎小管基膜亦增厚，間質(zhì)散在單個(gè)核細(xì)胞浸潤。入球及出球小動(dòng)脈見透明變性。

免疫熒光 腎小球15個(gè)中5個(gè)球性廢棄，余腎小球IgG+，呈類線狀彌漫分布于血管袢(圖1B)；IgA、IgM、C3、C1q陰性。

圖1 供腎活檢病理改變A：腎小球系膜區(qū)重度增寬，見結(jié)節(jié)形成，腎小管基膜增厚(PAS，×400)；B：IgG+,呈類線狀沉積于腎小球毛細(xì)血管袢(IF,×200)

小結(jié)：供腎腎小球結(jié)節(jié)樣病變，腎小管急性損傷，腎小管基膜增厚，入球及出球小動(dòng)脈透明變性，符合糖尿病腎病(DN)。供腎腎小球硬化2分，腎小管萎縮1分，間質(zhì)纖維化0分，動(dòng)脈管徑狹窄1分，總評(píng)分4分(Remuzzi評(píng)分[1])

移植腎首次腎活檢(2014-09-14)

光鏡 皮質(zhì)及皮髓質(zhì)腎組織各1條。28個(gè)腎小球中13個(gè)球性廢棄，2個(gè)節(jié)段硬化，余正切腎小球體積增大，腎小球系膜區(qū)中～重度增寬，系膜基質(zhì)增多為主，5個(gè)球見K-W結(jié)節(jié)形成(圖2)，個(gè)別球見系膜區(qū)結(jié)構(gòu)疏松，毛細(xì)血管袢開放尚好，節(jié)段袢融合、擴(kuò)張，袢內(nèi)單個(gè)核細(xì)胞浸潤1～8個(gè)/球，偶見透明滴，囊壁增厚、分層。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)中度慢性病變，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，非萎縮腎小管基膜亦增厚，小灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，管腔內(nèi)較多蛋白管型，間質(zhì)灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤，纖維化++。多處入球及出球小動(dòng)脈透明變性，個(gè)別動(dòng)脈管腔狹窄、閉鎖，小葉間動(dòng)脈彈力層增厚、分層。

圖2 移植腎首次活檢病理改變A：腎小球系膜區(qū)重度增寬，見結(jié)節(jié)形成，腎小管基膜增厚(PAS，×400)；B：腎小球K-W結(jié)節(jié)形成(PASM-Masson，×400)

免疫熒光 腎小球6個(gè)，IgM+，呈顆粒狀節(jié)段分布于系膜區(qū)和血管袢。C4d管周毛細(xì)血管陰性。免疫組化：SV40染色陰性。

電鏡 僅見1個(gè)球性硬化的腎小球。

小結(jié)：移植腎腎小球體積增大伴中～重度系膜增生及結(jié)節(jié)形成，球性廢棄(13/28)、節(jié)段硬化(2/28)，腎小管間質(zhì)中度慢性病變(30%)，入球及出球小動(dòng)脈透明變性，考慮移入性DN(Banff評(píng)分見表1)。

移植腎第二次腎活檢(2018-10-19)

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條。25個(gè)腎小球中6個(gè)球性廢棄。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)中-重度增寬，偶見系膜溶解，未見明顯K-W結(jié)節(jié)形成(圖3A)，毛細(xì)血管袢開放好，袢內(nèi)單個(gè)核細(xì)胞浸潤1～8個(gè)/球，偶見透明滴，個(gè)別球血管袢皺縮，節(jié)段外周袢與囊壁粘連，囊壁增厚、分層。PASM-Masson：腎小球節(jié)段外周袢分層。腎小管間質(zhì)慢性病變，多灶性小管萎縮、基膜增厚，未萎縮小管基膜亦增厚，小灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，管腔內(nèi)見蛋白管型，間質(zhì)灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤，偶見小管炎(1個(gè)/切面)，管周毛細(xì)血管炎不明顯，灶性纖維化。小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，小動(dòng)脈數(shù)處透明變性。

圖3 移植腎重復(fù)活檢病理改變A：腎小球系膜區(qū)重度增寬，節(jié)段基膜分層，見腎小球炎，腎小管基膜增厚(PAS，×400)；B：腎小球系膜區(qū)系膜基質(zhì)增多，基膜增厚(EM)；C：腎小球基膜內(nèi)皮下區(qū)域增寬、呈網(wǎng)格狀、層狀改變(EM)

免疫熒光 腎小球7個(gè)中1個(gè)球性廢棄。IgM+、C3+、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)和血管袢。IgG、IgA陰性。C4d管周毛細(xì)血管陰性。免疫組化：SV40染色陰性。

電鏡 2個(gè)腎小球中1個(gè)球性廢棄。腎小球系膜區(qū)增寬，系膜基質(zhì)增多(圖3B)，系膜區(qū)少量高密度電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放尚好，基膜增厚，約860～1 160 nm(圖3B)，數(shù)處基膜內(nèi)皮下區(qū)域增寬、結(jié)構(gòu)疏松或呈網(wǎng)格狀、層狀改變(圖3C)，數(shù)處系膜插入、新的基膜形成；基膜內(nèi)皮下少量電子致密物沉積，上皮側(cè)未見電子致密物沉積。腎小球足細(xì)胞足突融合5%～10%，少數(shù)袢融合成片。管周毛細(xì)血管見分層(5～7層)。

小結(jié):(1)移植腎腎小球中～重度系膜增生性病變，腎小球基膜增厚，球性廢棄(6/25)，腎小管間質(zhì)慢性病變(25%)，動(dòng)脈透明變性，與上次切片相比球性廢棄比例降低，系膜增生程度減輕；(2)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變，內(nèi)皮下分層，管周毛細(xì)血管分層，考慮合并移植腎小球病(Banff評(píng)分見表1)。

表1 供腎及兩次移植腎腎活檢的病理指標(biāo)

C4d：C4d評(píng)分；g：腎小球炎；cg：移植腎小球??；mm:腎小球系膜基質(zhì)增生；t：腎小管炎；ct：腎小管萎縮；i：腎間質(zhì)炎癥；ci：腎皮質(zhì)纖維化；ptc：管周毛細(xì)血管炎；v：動(dòng)脈內(nèi)膜炎；cv：動(dòng)脈內(nèi)膜增厚；aah：小動(dòng)脈透明變性

綜合臨床病理，最終診斷為右側(cè)同種異體腎移植術(shù)后，供腎移入性DN，移植腎小球病。患者第二次移植腎活檢病理與術(shù)后半年相比,腎小球增生程度顯著改善，但患者病理穿刺有少許腎小球炎及移植腎小球病，同時(shí)伴有PRA-Ⅱ類抗體陽性(DP1、DP5)，將嗎替麥考酚酯加量至0.75g 1/12h。腎移植術(shù)后一共隨訪75個(gè)月，病情穩(wěn)定，末次SCr 114 μmol/L，尿蛋白陰性(表2、圖4)。

表2 臨床指標(biāo)的變化

圖4 腎移植術(shù)后血清肌酐和尿蛋白定量的變化

討 論

患者為青年女性，右側(cè)同種異體腎移植術(shù)后4年余，臨床表現(xiàn)為腎移植術(shù)后10日SCr恢復(fù)正常，腎功能長期穩(wěn)定，尿蛋白定量從少量逐漸降至正常，血糖持續(xù)正常，近3月隨PRA-Ⅱ類抗體陽性出現(xiàn)SCr輕度升高。

縱觀供腎及兩次移植腎腎活檢，(1)供腎有長期糖尿病病史，少量蛋白尿，腎功能正常，腎臟病理表現(xiàn)為DN(病理分級(jí)Ⅲ級(jí))[2]，免疫熒光IgG類線狀沉積于腎小球血管袢，(2)腎移植術(shù)后半年常規(guī)腎活檢仍表現(xiàn)為DN(病理分級(jí)Ⅲ級(jí))，但免疫熒光IgG沉積消失，(3)術(shù)后4年腎活檢未見腎小球結(jié)節(jié)性病變，DN病理改變較前改善(病理分級(jí)IIb)。本例患者展示了DN作為本例患者供腎移入性疾病，在非糖尿病內(nèi)環(huán)境下發(fā)生的病理變化是緩慢的輕度逆轉(zhuǎn)。

為緩解供腎資源的短缺，糖尿病供者腎源所占比例近年逐漸上升[3]。分析表明，非擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病供腎的移植腎存活率，優(yōu)于非糖尿病的擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供腎，但劣于非糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)供腎，糖尿病供體/糖尿病受體移植腎存活率顯著低于糖尿病供體/非糖尿病受體，但死亡截尾的移植腎存活率兩者無顯著差異[3]。另一個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)在獲取時(shí)各組SCr無差異的情況下，5年人和移植腎存活率，2型糖尿病供體/非糖尿病受體優(yōu)于非糖尿病供體/非糖尿病受體，后者則優(yōu)于1型糖尿病供體/非糖尿病受體，但糖尿病供腎預(yù)存的損傷可能增加蛋白尿和移植后血糖不耐受(增加口服降糖藥使用的比例)的風(fēng)險(xiǎn)，2型糖尿病供體/非糖尿病受體可能增加移植腎功能延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。上述研究為糖尿病供體作為腎源提供了倫理依據(jù)。然而，經(jīng)腎活檢明確供腎為DN的腎源的報(bào)道很少。Truong等[5]報(bào)道了11例供腎活檢明確為DN的病例(8例Ⅱa級(jí)，2例Ⅱb級(jí)，1例Ⅲ級(jí))，隨訪15～416周，移植腎活檢示7例DN分級(jí)不變，1例可能進(jìn)展，3例進(jìn)展；隨訪末1例DN Ⅲ級(jí)且間質(zhì)纖維化/小管萎縮40%的病例在76周時(shí)進(jìn)入終末期腎病(ESRD)，5例SCr進(jìn)展至177～239 μmol/L，5例腎功能穩(wěn)定。有個(gè)案報(bào)道了1例尿白蛋白陽性，且腎功能正常的DN供腎移植到非糖尿病患者體內(nèi)，供腎活檢提示結(jié)節(jié)性腎小球硬化及動(dòng)脈透明變性(未提及腎小管間質(zhì)病變)，術(shù)后7月2例受體移植腎活檢腎小球系膜增生完全逆轉(zhuǎn)，基膜厚度恢復(fù)正常[6]，但其中1例受體新出現(xiàn)糖尿病，30月時(shí)重復(fù)腎活檢出現(xiàn)新生DN[7]。

從另一方面，DN患者在正常血糖代謝內(nèi)環(huán)境下也能發(fā)生組織學(xué)逆轉(zhuǎn)。DN逆轉(zhuǎn)見于成功的胰腺移植患者。Fioretto等[8]觀察了8例1型糖尿病的DN胰腺移植術(shù)后隨訪10年的患者，基線肌酐清除率均正常，糖化血紅蛋白正常的情況下，腎小球的尿白蛋白排泄率持續(xù)下降，腎小球體積持續(xù)下降，腎小球基膜和腎小管基膜厚度在第5年時(shí)變化不明顯，第10年時(shí)顯著下降，腎小球系膜增生在第5年時(shí)出現(xiàn)上升，但第10年時(shí)顯著下降，K-W結(jié)節(jié)消失；腎間質(zhì)和萎縮腎小管比例第10年時(shí)較第5年顯著下降[9]。但是2例在胰腺移植時(shí)即是“晚期”DN患者在隨訪5～10年時(shí)仍進(jìn)展為ESRD[9]。提示DN逆轉(zhuǎn)有兩個(gè)特點(diǎn)：其一是逆轉(zhuǎn)時(shí)間長，其二與基礎(chǔ)DN有關(guān)，早期DN可逆轉(zhuǎn)，晚期逆轉(zhuǎn)困難。本例患者術(shù)后腎活檢組織學(xué)提示腎小球直徑及體積均呈下降趨勢(shì)。

DN是在長期慢性高血糖狀態(tài)下，葡萄糖與游離氨基酸或組織蛋白結(jié)合，形成糖基化終末產(chǎn)物，與系膜細(xì)胞表面的糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合，促使系膜細(xì)胞產(chǎn)生和釋放細(xì)胞外基質(zhì)，基膜增厚等，并導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生。在轉(zhuǎn)換為正常血糖代謝環(huán)境后，可能由于細(xì)胞外基質(zhì)分子被嚴(yán)重糖基化和交聯(lián)使其相對(duì)不易被降解，糖基化基質(zhì)被緩慢取代，但DN的腎小球病變、腎小管間質(zhì)病變?nèi)钥赡孓D(zhuǎn)，尿白蛋白排泄率下降。

DN為代謝性腎臟疾病，作為供腎移入缺乏系統(tǒng)性病因的受者后，腎臟病理改變可逐漸逆轉(zhuǎn)。供腎為IgA腎病[10]、狼瘡性腎炎[11]、膜性腎病[12]等移入性疾病也有腎小球病理改變逆轉(zhuǎn)的個(gè)案報(bào)道，這些病例為擴(kuò)大供腎來源提供了一定的參考價(jià)值。

此外，本例患者PRA-Ⅱ類抗體陽性，腎小球基膜分層，超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變，管周毛細(xì)血管分層，考慮合并移植腎小球病[13]，第二次移植腎活檢后加強(qiáng)免疫抑制治療，長期隨訪腎功能穩(wěn)定。

小結(jié)：本文報(bào)道了一例供腎移入性DN，尿蛋白數(shù)月后消失，長期隨訪腎功能穩(wěn)定。DN在非糖尿病受體的正常糖代謝內(nèi)環(huán)境中，病理改變可發(fā)生部分逆轉(zhuǎn)。