針刺治療化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

劉宇飛 ，來保勇 ，安甜 ，肖金禾 ，樊英怡 ，裴曉華

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院，廈門 102400）

化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy， CIPN）是腫瘤患者化療期間常見的不良反應(yīng)，化療藥物屬于神經(jīng)毒素，容易引發(fā)患者外周神經(jīng)損傷，損傷感覺神經(jīng)可出現(xiàn)手腳麻木、疼痛、針刺感、燒灼感等癥狀，損傷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)可產(chǎn)生肌腱深反射消失、肌肉無力、平衡失調(diào)等表現(xiàn)[1]。當(dāng)CIPN嚴(yán)重到一定程度時(shí)，則需通過減少化療劑量來緩解癥狀，這很大程度限制了治療腫瘤的效果[2-3]。針刺是中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法，具有安全性高、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，同時(shí)近年來有關(guān)針刺治療 CIPN的臨床研究也逐漸增多，一些臨床研究證實(shí)針刺對(duì)化療患者的神經(jīng)傳導(dǎo)功能具有改善作用[4]，但所有針刺相關(guān)研究的結(jié)論是否一致尚待驗(yàn)證。因此，本研究將系統(tǒng)評(píng)價(jià)針刺對(duì) CIPN的干預(yù)效果，以期為臨床應(yīng)用提供可靠數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）；②研究對(duì)象為化療后發(fā)生周圍神經(jīng)病變的惡性腫瘤患者；③干預(yù)措施為治療組以針刺（或電針）治療，或聯(lián)合西藥治療；對(duì)照組為陰性對(duì)照或單純采用西藥治療；④結(jié)局指標(biāo)為總有效率、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity， NCV）和疼痛數(shù)字評(píng)分量表（numerical rating scale， NRS）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究中若包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、激光針刺、穴位埋線等其他中醫(yī)干預(yù)方式；②對(duì)于重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究，僅納入最新、數(shù)據(jù)最全的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane Library，搜集有關(guān)針刺治療CIPN的期刊文獻(xiàn)、學(xué)位論文及會(huì)議論文，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年4月20日，檢索語言限定為中文和英文。對(duì)于缺乏資料或結(jié)局指標(biāo)報(bào)告不詳?shù)难芯浚瑒t通過郵件與作者取得聯(lián)系獲取相關(guān)信息。中文檢索詞包括針刺、電針、腫瘤、化療、周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變/毒性、神經(jīng)傳導(dǎo)速度；英文檢索詞包括acupuncture、needle、chemotherapy-induced peripheral neuropathy、nerve conduction velocity、chemotherapy、cancer。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)檢索完成后，由2名研究者（劉宇飛，來保勇）獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并進(jìn)行交叉核對(duì)。如有分歧，則通過共同討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要，排除明顯不符合要求的文獻(xiàn)后，再進(jìn)一步閱讀全文以確定最終納入的文獻(xiàn)。主要提取的資料內(nèi)容有一般資料（題目、作者、發(fā)表時(shí)間等），研究對(duì)象的基線特征（例數(shù)、年齡等），干預(yù)措施，療程，隨訪時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用 Cochrane5.1.0手冊(cè)推薦的評(píng)價(jià)方法，對(duì)納入文獻(xiàn)的選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚進(jìn)行評(píng)估。由2名研究者（安甜，肖金禾）獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.3和Stata15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio， RR）作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference， SMD）作為效應(yīng)量，并計(jì)算各自95%置信區(qū)間（confidence interval， CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性大小通過Q檢驗(yàn)及I2值判定。若P＞0.10，I2＜50%時(shí)表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P＜0.10，50%≤I2＜75%時(shí)表明異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過逐篇剔除文獻(xiàn)的方法分析異質(zhì)性來源；若 I2≥75%，則認(rèn)為其具有高異質(zhì)性，不直接對(duì)其進(jìn)行效應(yīng)量合并，分析異質(zhì)性來源并通過亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或?qū)ζ浣Y(jié)果進(jìn)行單純描述。采用Egger法評(píng)價(jià)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，P＜0.05時(shí)提示發(fā)表偏倚明顯。

2 治療方法

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到1 298篇文獻(xiàn)，其中中國(guó)知網(wǎng)569篇，萬方數(shù)據(jù)庫(kù)346篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)230篇，PubMed 107篇，Cochrane Library 46篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)602篇，通過閱讀題目及摘要排除636篇文獻(xiàn)，閱讀全文后排除42篇文獻(xiàn)（其中23篇非RCT研究，15篇干預(yù)措施不符，4篇研究人群不符），最終納入18篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

納入的18項(xiàng)研究中，共904例患者。其中試驗(yàn)組453例，對(duì)照組 451例。納入研究的基本特征見表 1，選穴情況詳見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的選穴情況

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

對(duì)納入 meta 分析的 7 項(xiàng)[5，8，10，19-22]研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，所有研究均提到采用隨機(jī)對(duì)照原則進(jìn)行分組，4 項(xiàng)[5，8，10，19]研究報(bào)告了產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法（評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn)），其他 3 項(xiàng)[20-22]未提及（風(fēng)險(xiǎn)未知）；2 項(xiàng)[5，19]研究描述了隱藏隨機(jī)序列的方法（低風(fēng)險(xiǎn)），其他 5項(xiàng)[8，10，20-22]未具體描述（風(fēng)險(xiǎn)未知）；2 項(xiàng)[5，19]研究提及對(duì)受試者實(shí)施盲法（低風(fēng)險(xiǎn)），其他[8，10，20-22]研究未提及（風(fēng)險(xiǎn)未知）；所有研究均未提及測(cè)量結(jié)果的盲法運(yùn)用（風(fēng)險(xiǎn)未知），3 項(xiàng)[10，21，22]研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整（低風(fēng)險(xiǎn)），3項(xiàng)[8，19，20]研究描述了失訪原因（低風(fēng)險(xiǎn)），1 項(xiàng)[5]研究有失訪但未報(bào)道具體原因（高風(fēng)險(xiǎn)）；所有研究均無選擇性報(bào)告（低風(fēng)險(xiǎn)）；有 1項(xiàng)[22]研究不清楚其基線資料是否具有可比性，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚（高風(fēng)險(xiǎn)）。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）

4項(xiàng)研究[10，20-22]報(bào)道了正中神經(jīng)的 MCV，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2=3.2%，P=0.377，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組患者治療前后正中神經(jīng) MCV的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.21，95%CI（-0.03，0.45），P=0.086，n=266]，如圖 3。

圖3 正中神經(jīng)MCV的meta分析

4項(xiàng)研究[10，20-22]報(bào)道了腓總神經(jīng)的 MCV，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示 I2=68.5%，P=0.023，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組患者腓總神經(jīng) MCV改善的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD=0.58，95%CI（0.13，1.03），P=0.001，n=266]，如圖4。逐項(xiàng)剔除文獻(xiàn)分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)剔除田洪昭 2016[10]后其余研究的異質(zhì)性分析I2=54.3%，P=0.112，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量SMD=0.75，95%CI（0.32，1.19），說明剔除的研究對(duì)同質(zhì)性有所影響，但不影響腓總神經(jīng)MCV的分析結(jié)論，重新閱讀文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能與納入人群的化療周期及方案、病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

圖4 腓總神經(jīng)MCV的meta分析

2.4.2 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）

6 項(xiàng)研究[8，10，19-22]報(bào)道了正中神經(jīng) SCV，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示 I2=74.0%，P=0.002，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組患者治療前后正中神經(jīng) SCV的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.26，95%CI（-0.19，0.70），P=0.262，n=330]。詳見圖 5。根據(jù)森林圖提示， Rostock M等 2013[19]研究所示結(jié)果差異較大，故嘗試剔除該研究后將剩余研究進(jìn)行合并分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=56.9%，P=0.054，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量SMD=0.43，95%CI（0.07，0.79），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明異質(zhì)性來源多與此篇文獻(xiàn)有關(guān)，重新閱讀全文后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與穴位選擇、治療療程等因素相關(guān)。

圖5 正中神經(jīng)SCV的meta分析

6 項(xiàng)研究[8，10，19-22]報(bào)道了腓總神經(jīng) SCV，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示 I2=31.8%，P=0.197，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組患者腓總神經(jīng) MCV改善的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.40，95%CI（0.18，0.61），P=0.001，n=330]。詳見圖6。

圖6 腓總神經(jīng)SCV的meta分析

2.4.3 NRS評(píng)分

4 項(xiàng)研究[5，8，19，21]報(bào)告了 NRS 評(píng)分，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2=64.7%，P=0.037，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組患者 NRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.36，95%CI（-1.96，-0.76），P=0.001，n=156]，如圖7。分析異質(zhì)性來源，剔除Bao T等2020[5]后異質(zhì)性分析 I2=0%，P=0.437，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量SMD=-1.10，95%CI（-1.51，-0.69），說明 Bao T等 2020[5]是異質(zhì)性的主要來源，但剔除文獻(xiàn)后不影響NRS評(píng)分的分析結(jié)論，重新閱讀文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能與患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

圖7 NRS評(píng)分的meta分析

2.5 不良事件的報(bào)道

納入的 18 項(xiàng)研究中，7 項(xiàng)[5-9，12，20]研究在試驗(yàn)過程中未出現(xiàn)不良事件，1項(xiàng)[18]研究報(bào)道了 1例不良事件（患者針刺部位出現(xiàn)輕微腫脹和瘀血），其余 10項(xiàng)[10-11，13-17，19，21-22]研究未提及不良事件。

2.6 敏感性分析

本研究對(duì)腓總神經(jīng)MCV、正中神經(jīng)SCV及NRS評(píng)分進(jìn)行敏感性分析，采用逐項(xiàng)剔除的方法評(píng)估各個(gè)研究對(duì) Meta分析結(jié)果的影響，結(jié)果提示對(duì)于上述指標(biāo)，剔除任意一項(xiàng)研究，Meta分析結(jié)果未發(fā)生方向性變化，提示結(jié)果的穩(wěn)定性較高，如圖8。

圖8 敏感性分析（A.腓總神經(jīng)MCV;B.腓總神經(jīng)SCV;C.NRS評(píng)分）

2.7 發(fā)表偏倚評(píng)估

對(duì)腓總神經(jīng)MCV及SCV指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果顯示腓總神經(jīng) MCV的 Egger檢驗(yàn)結(jié)果t=0.69，P=0.563，腓總神經(jīng)SCV的Egger檢驗(yàn)結(jié)果t=-0.48，P=0.656，提示兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)不存在顯著發(fā)表偏倚，如圖9。

圖9 發(fā)表偏倚分析（A.腓總神經(jīng)MCV;B.腓總神經(jīng)SCV）

3 討論

化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變是化療期間常見的毒副反應(yīng)，化療患者中約 30%～40%會(huì)發(fā)生 CIPN[23]，且多見于應(yīng)用鉑類、紫杉類、長(zhǎng)春花堿類等化療藥物的人群?；颊叱Ｔ馐艹志们疫M(jìn)行性加重的神經(jīng)損傷，嚴(yán)重者需要通過減少化療藥物劑量、延長(zhǎng)化療周期或停藥等方式緩解疼痛麻木等癥狀。目前關(guān)于CIPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究認(rèn)為CIPN的發(fā)生與表皮內(nèi)神經(jīng)纖維受損、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元離子通道基因表達(dá)改變、促炎細(xì)胞因子上調(diào)以及神經(jīng)免疫系統(tǒng)激活等相關(guān)[24-28]。西藥常用神經(jīng)保護(hù)類藥物治療或神經(jīng)性疼痛對(duì)癥治療，但目前療效仍具有局限性。近年來有關(guān)針刺治療CIPN度，緩解患者的疼痛癥狀，且針刺治療具有較高的安全性。在腓總神經(jīng)MCV的分析中，雖然納入的文獻(xiàn)存在一定的異質(zhì)性，但逐篇分析文章結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有研究在針刺組治療結(jié)束后患者腓總神經(jīng)MCV值均恢復(fù)至正常閾值內(nèi)，這體現(xiàn)了較好的臨床治療效果。針刺治療對(duì)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，正中神經(jīng) SCV剔除 1篇研究后雖具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但不顯著，這提示針刺對(duì)正中神經(jīng)的治療作用不明顯，與針刺對(duì)腓總神經(jīng)的治療結(jié)果相比產(chǎn)生差異的原因，可能是由于腓總神經(jīng)相比正中神經(jīng)對(duì)針刺有更高的敏感性，但也不排除是因研究者給予下肢穴位更高的刺激強(qiáng)度從而造成的結(jié)果。針刺治療對(duì) NRS評(píng)分的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且所有納入研究的結(jié)論均保持一致，提示針刺能夠較好緩解患者的疼痛癥狀。此外一些沒有進(jìn)行meta分析的數(shù)據(jù)指標(biāo)也提示了針刺治療的有效性。Molassiotis A等[7]采用癌癥患者生命質(zhì)量（FACT-G）量表對(duì)CIPN患者身體健康狀況、社會(huì)及家庭狀況、情感狀況、功能狀況等方面進(jìn)行總體評(píng)估，發(fā)現(xiàn)針刺治療組總體生命的報(bào)道逐漸增多，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)針刺能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和增加降鈣素基因相關(guān)肽而發(fā)揮抗炎作用，因而可能通過減少神經(jīng)炎癥從而改善CIPN癥狀[29]。針刺也可通過抑制環(huán)氧化酶-2、釋放內(nèi)源性阿片肽等途徑減輕疼痛癥狀[30-31]。許多臨床研究證實(shí)針刺治療CIPN具有一定療效，因此本研究通過meta分析的方法對(duì)目前報(bào)道有關(guān)針刺治療 CIPN的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析。

本研究共納入18篇文獻(xiàn)，從運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、NRS評(píng)分以及不良事件方面評(píng)價(jià)針刺治療CIPN的有效性及安全性，研究的綜合結(jié)果表明針刺能很好地改善腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速質(zhì)量的改善優(yōu)于西藥組，田洪昭[10]使用生活質(zhì)量（QOL）量表測(cè)評(píng)也得出相同結(jié)論。綜上可知，針刺對(duì)改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度、緩解疼痛程度、改善生活質(zhì)量均有積極意義。

本研究仍存在一定局限性及不足，雖然納入研究中試驗(yàn)組均采用針刺或電針治療，但各研究間選穴數(shù)量差異較大，且針刺方法（如中途有無行針，電刺激頻率等）難以保持一致；部分研究中對(duì)照組方案為西藥治療，但使用西藥種類不盡相同，包括維生素B6、維生素B12、甲鈷胺、加巴噴丁等，且使用方法又包括口服、肌注、靜滴等不同方式；納入文獻(xiàn)的樣本量均較小，尚缺乏大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)。因此有關(guān)針刺療效的評(píng)價(jià)仍待今后進(jìn)一步探索和完善。