高齡非ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療策略的研究進(jìn)展

朱永翔 常尚 李征 李謙 張瑤俊

非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndromes，NSTEACS）是急性心臟缺血最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式之一，包括非ST段抬高型急性心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infraction，NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛兩大類(lèi)。一項(xiàng)大型薈萃分析證實(shí)了有創(chuàng)策略在NSTEACS患者管理中的長(zhǎng)期優(yōu)勢(shì)［1］。國(guó)內(nèi)外血運(yùn)重建指南均推薦，高危的NSTEACS患者應(yīng)常規(guī)接受有創(chuàng)策略以改善患者預(yù)后［2-4］。

高齡是發(fā)生心血管事件不可逆的危險(xiǎn)因素，盡管年齡≥75歲以上的患者占NSTEACS患者群體的1/3［5］，但臨床研究常將年齡≥75歲作為排除標(biāo)準(zhǔn)，因此在年輕患者中得出的研究結(jié)論并不能直接用于高齡患者。研究數(shù)據(jù)的匱乏以及研究結(jié)論適用存在局限，使得高齡NSTEACS患者治療策略的選擇存在爭(zhēng)議。

鑒于此，本文結(jié)合最新臨床研究結(jié)果，梳理了有創(chuàng)和保守策略對(duì)高齡NSTEACS患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，并對(duì)最佳的有創(chuàng)操作時(shí)機(jī)，以及更安全有效的雙聯(lián)抗血小板治療藥物選擇進(jìn)行了討論，旨在更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 有創(chuàng)策略和保守策略的比較

有創(chuàng)策略是指患者行冠狀動(dòng)脈造影以指導(dǎo)血運(yùn)重建。保守策略指患者先接受藥物治療，僅當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重缺血事件時(shí)才進(jìn)行有創(chuàng)干預(yù)。理論上高齡NSTEACS患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)均較高，因此有創(chuàng)或保守策略，孰優(yōu)孰劣，尚不明確。

部分研究結(jié)果提示，有創(chuàng)策略對(duì)改善高齡NSTEACS患者預(yù)后作用并不大，甚至有害。Italian Elderly ACS研究［6］首次比較了早期有創(chuàng)和初始保守策略對(duì)高齡（年齡≥75歲）NSETACS患者的獲益情況。患者1年內(nèi)全因死亡、非致命性心肌梗死、致殘性卒中、心因性重復(fù)住院或嚴(yán)重出血以及其復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率在兩種策略比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以存在合并癥的高齡NSTEMI人群為對(duì)象的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，有創(chuàng)組和保守組患者2.5年隨訪期內(nèi)的全因死亡、再發(fā)心肌梗死、出院后因血運(yùn)重建或心力衰竭再住院發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7］。后續(xù)研究也進(jìn)一步證實(shí)，高齡NSTEMI患者若合并多個(gè)并發(fā)癥，則有創(chuàng)治療并不能帶來(lái)明顯獲益［8］。另外，SAMI項(xiàng)目長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪結(jié)果顯示，高齡患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，而潛在獲益更低［9］。近期，Rea?o等［10］通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)常規(guī)有創(chuàng)策略并不能降低65歲以上NSTEACS患者全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和卒中發(fā)生率，但研究間的異質(zhì)性較大，因此可信度偏低。

多數(shù)研究證實(shí)，即使是高齡NSTEACS患者，行有創(chuàng)干預(yù)仍能獲益更多［11-15］。After Eighty研究［11］將患者分為保守治療組（228例）和有創(chuàng)干預(yù)組（229例），平均隨訪1.5年，由死亡、心肌梗死、卒中或緊急血運(yùn)重建組成的復(fù)合終點(diǎn)在兩組間發(fā)生率分別為40.6%和61.4%（HR0.53，95%CI0.41～0.69，P=0.0001）。Conti等［12］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，有創(chuàng)治療能降低入住重癥加護(hù)病房、年齡＞75歲的NSTEACS患者短期（出院后30 d內(nèi)）、中期（出院后31 d至6個(gè)月）和長(zhǎng)期（出院后31 d～12個(gè)月）死亡率以及減少中長(zhǎng)期心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。Bardaji等［13］對(duì)DESCARTES、MASCARA、DIOCLES這三項(xiàng)研究進(jìn)行深入分析認(rèn)為，血運(yùn)重建能顯著減少年齡≥75歲NSTEACS患者6個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)并能改善患者的預(yù)后指標(biāo)。我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究顯示，既往接受PCI是年齡≥75歲NSTEACS患者1年死亡率降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［14］。近期發(fā)表的SENIOR-NSTEMI研究［15］進(jìn)一步證實(shí)，80歲以上的NSTEMI患者接受有創(chuàng)治療較保守治療死亡率明顯下降，且有創(chuàng)性干預(yù)能減少患者后期心力衰竭住院、再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征和再行有創(chuàng)性治療的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管目前高齡NSTEACS患者選擇何種策略獲益更多結(jié)論并不統(tǒng)一，但越來(lái)越多的證據(jù)顯示出有創(chuàng)策略在改善患者預(yù)后等方面的優(yōu)勢(shì)。需要注意的是，高齡NSTEACS患者若選擇有創(chuàng)策略，應(yīng)當(dāng)預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)［16-17］，如借助CRUSADE評(píng)分識(shí)別高出血風(fēng)險(xiǎn)患者、根據(jù)患者個(gè)體情況縮短抗凝抗栓藥物劑量和療程、優(yōu)化PCI操作等，才能為患者帶來(lái)更好的臨床結(jié)局。

2 有創(chuàng)策略的時(shí)機(jī)制定

依據(jù)患者癥狀發(fā)作至接受有創(chuàng)策略的時(shí)間，可分為急診（＜2 h）、早期（2～24 h）、常規(guī)（24～72 h）或延遲（＞72 h至出院前）有創(chuàng)干預(yù)。高齡NSTEACS患者何時(shí)行有創(chuàng)干預(yù)最有益，也是臨床醫(yī)師關(guān)心的問(wèn)題，相關(guān)研究和指南給出了初步證據(jù)和建議。

Bagnall等［18］最先研究發(fā)現(xiàn)，早期行介入治療與患者1年死亡率降低相關(guān)，且在年齡≥75歲患者群體中獲益更明顯。ACSIS研究［19］進(jìn)一步顯示，年齡≥80歲的NSTEMI患者，早期行冠狀動(dòng)脈造影相較于延期的冠狀動(dòng)脈造影或保守治療，患者存活率大大提高（P＜0.001）。FIR-3研究［20］發(fā)現(xiàn)，年齡≥75歲的患者接受常規(guī)有創(chuàng)治療較選擇性有創(chuàng)治療降低了5年隨訪心血管死亡、心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)，且心肌梗死發(fā)生率降低的幅度最明顯（HR0.60，95%CI0.43～0.83，P=0.002）。Angeli等［21］通過(guò)薈萃分析也揭示，NSTEACS患者早期行有創(chuàng)干預(yù)能較擇期有創(chuàng)干預(yù)顯著降低心肌梗死和全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)，另外心肌梗死和再住院風(fēng)險(xiǎn)也在接受早期干預(yù)的患者中更低；與年輕患者相比，老年患者早期有創(chuàng)治療減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)和再住院風(fēng)險(xiǎn)的程度遠(yuǎn)大于年輕患者。不過(guò)該薈萃分析分別以年齡≥65歲和＜62歲為界確定老年與年輕患者，相較于本綜述以年齡≥75歲作為標(biāo)準(zhǔn)存在較大年齡差距。中國(guó)最大規(guī)模的真實(shí)世界急性心肌梗死注冊(cè)研究（CAMI，NCT01874691）［22］數(shù)據(jù)則顯示，年齡≥75歲的高齡患者多接受延遲造影或血運(yùn)重建，不過(guò)延遲策略對(duì)于降低NSTEACS患者住院死亡率來(lái)說(shuō)依然有重要的積極意義。研究者認(rèn)為，高齡患者先接受優(yōu)化的藥物治療穩(wěn)定病情，理論上能為后期接受有創(chuàng)性干預(yù)提供安全保證。

綜合已有的臨床研究結(jié)果，2014年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南推薦高齡NSTEACS患者應(yīng)在最佳藥物治療的基礎(chǔ)上，酌情行早期介入干預(yù)（Ⅰ，A）［2］。2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）急性冠狀動(dòng)脈綜合征管理指南也建議在綜合考慮患者獲益和風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命、生存質(zhì)量、合并癥、患者意愿等因素后，對(duì)合適的患者行早期介入治療（Ⅱa，A）［23］。2020年新版ESC急性冠狀動(dòng)脈綜合征管理指南已推薦老年患者采取同年輕患者一致的診療標(biāo)準(zhǔn)［3］。不過(guò)我國(guó)《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［4］并未指明這一時(shí)機(jī)。之后《高齡老年（≥75歲）急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者規(guī)范化診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［24］建議對(duì)極高?；颊?，在主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏循環(huán)支持下接受急診PCI。而對(duì)于高、中、低危的患者可結(jié)合臨床實(shí)際情況，安排早期、常規(guī)或延遲的擇期PCI（表1）。若患者住院期間出現(xiàn)心肌缺血復(fù)發(fā)事件，可隨時(shí)行急診PCI?；谂R床研究和指南推薦，高齡NSTEACS患者入院后應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行危險(xiǎn)分層，幫助確定有創(chuàng)干預(yù)時(shí)機(jī)。極高?；蚋呶；颊弑M早進(jìn)行有創(chuàng)性干預(yù)對(duì)明確診斷、恢復(fù)血流灌注至關(guān)重要。而病情相對(duì)平穩(wěn)的患者可以依據(jù)個(gè)體情況擇期行有創(chuàng)性檢查或治療。

表1 高齡NSTEACS 患者危險(xiǎn)分層及有創(chuàng)治療時(shí)機(jī)

3 雙抗方案的選擇

抗血小板聚集是所有急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者抗栓治療的基礎(chǔ)。目前以阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制藥組成的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）已成為標(biāo)準(zhǔn)化方案。高齡患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高，高齡與死亡率增加有強(qiáng)相關(guān)性［25］。因而，平衡高齡NSTEACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)和抗栓獲益對(duì)減少并發(fā)癥、改善預(yù)后相當(dāng)重要。DAPT方案中P2Y12抑制藥的選擇問(wèn)題一直是研究者討論的熱點(diǎn)。

PLATO研究亞組分析結(jié)果最早表明，年齡≥75歲的患者應(yīng)用替格瑞洛組成的DAPT方案也能與年齡＜75歲的患者一樣獲得優(yōu)于氯吡格雷的療效，且不會(huì)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)［26］。另外，是否接受有創(chuàng)治療并不影響替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷的療效［27］。來(lái)自中國(guó)的隨機(jī)對(duì)照研究1年結(jié)果也證實(shí)，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林能較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林減少65歲以上老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的心血管死亡和心肌梗死事件風(fēng)險(xiǎn)，而不會(huì)明顯增加大出血甚至輕微出血的風(fēng)險(xiǎn)［28］。

與PLATO研究［26］結(jié)論相悖的是，PoPular AGE研究［29］發(fā)現(xiàn)以年齡＞70歲NSTEACS患者為對(duì)象，氯吡格雷組患者主要出血發(fā)生率明顯低于替格瑞洛組。而12個(gè)月內(nèi)全因死亡、心肌梗死、卒中、出血組成的臨床凈獲益終點(diǎn)呈現(xiàn)非劣效結(jié)果。研究者認(rèn)為，PLATO研究中使用了裸金屬支架和第一代藥物洗脫支架，而PoPular AGE研究中幾乎全部為第二代藥物洗脫支架，可能是兩個(gè)研究結(jié)論不一致的主要原因。SWEDEHEART研究［30］納入了14 005例80歲以上高齡患者，患者在心肌梗死后接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（8434例，60.2%）或替格瑞洛（5571例，39.8%）的DAPT方案。1年隨訪發(fā)現(xiàn)，盡管排除了出血高危的患者，替格瑞洛組死亡和出血風(fēng)險(xiǎn)仍分別高出17%和48%，而主要缺血結(jié)局發(fā)生率在兩組方案中相似，替格瑞洛并未降低死亡和因心肌梗死/卒中再住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

上述研究結(jié)果提示，新一代藥物洗脫支架的使用在一定程度上會(huì)降低對(duì)DAPT的需求。因此，考慮到氯吡格雷具有非劣效于替格瑞洛等強(qiáng)效抗栓藥物的抗缺血效果和更低的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)作為出血高風(fēng)險(xiǎn)的高齡NSTEACS患者首選方案。還有研究者提出，低劑量替格瑞洛也能預(yù)防缺血事件的發(fā)生，理論上能減少高齡患者出血風(fēng)險(xiǎn)［31］，值得在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 總結(jié)與展望

臨床實(shí)踐中，醫(yī)師對(duì)高齡NSTEACS患者的處理并不積極，多傾向于藥物保守治療。但隨著人均壽命的提高，高齡NSTEACS患者將日益增多，因此，選擇合適的治療策略極有必要。綜合已有臨床研究結(jié)果，有創(chuàng)策略更能改善高齡NSTEACS患者的結(jié)局，高齡不應(yīng)成為有創(chuàng)治療的阻礙。且對(duì)于極高危的患者，應(yīng)盡早行有創(chuàng)性干預(yù)，為血運(yùn)重建爭(zhēng)取時(shí)間。而對(duì)于非極高?；颊撸部梢罁?jù)醫(yī)療條件，在強(qiáng)化藥物治療及穩(wěn)定患者病情的情況下，充分評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化選擇有創(chuàng)治療的時(shí)機(jī)。另外，是否有必要對(duì)高齡NSTEACS患者進(jìn)行完全血運(yùn)重建治療，仍需開(kāi)展更多相關(guān)臨床研究。就DAPT方案而言，高齡患者應(yīng)更加謹(jǐn)慎，需充分權(quán)衡患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。目前GRACE評(píng)分、TIMI評(píng)分、CRUSADE評(píng)分等已被推薦用于高齡NSTEACS患者的初步評(píng)估。我們也期待未來(lái)能有針對(duì)高齡患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)指導(dǎo)臨床策略制定，為患者帶來(lái)更多的獲益。