活體肝移植治療膽道閉鎖兒童臨床療效研究*

常青鋒，王 靜，宋翠萍

膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是兒童群體中較為常見的膽汁淤積性疾病，臨床表現(xiàn)以持續(xù)性黃疸為多見，多以肝內(nèi)外膽管閉塞性病變?yōu)橹?，組織病理學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管損害、膽小管增生和肝纖維化形成，可最終導(dǎo)致肝硬化、門靜脈高壓甚或是肝功能衰竭，預(yù)后差。現(xiàn)有的研究表明BA患兒總體生存時(shí)間一般不超過2年[1-3]。目前，治療BA患兒的主要方法是肝移植手術(shù)，多數(shù)學(xué)者建議以序貫治療方式為宜，即首先施行肝門-空腸吻合術(shù)(Kasai手術(shù))，恢復(fù)膽汁引流至腸道，維持肝臟功能。如果Kasai手術(shù)失敗，再施行肝移植手術(shù)。雖然Kasai手術(shù)在臨床上受到了廣泛的重視，但其本身存在約60%～70%的手術(shù)失敗率。一些研究質(zhì)疑在施行Kasai手術(shù)后再序貫肝移植治療會(huì)影響總體治療效果[4-8]。本研究旨在比較接受Kasai手術(shù)與未接受Kasai手術(shù)的BA患者活體肝移植術(shù)的臨床療效及相關(guān)影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年9月～2016年10月期間我科收治的BA兒童74例，男性32例，女性42例；中位月齡為10.8(6.0，60.4)個(gè)月。BA診斷符合膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總膽紅素<85.5μmol/L、直接膽紅素>17.1μmol/L或總膽紅素>85.5μmol/L、直接膽紅素占總膽紅素>20%，伴有黃疸持續(xù)不退、治療后黃疸無明顯消退，經(jīng)影像學(xué)檢查確定存在膽道閉鎖。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他器官嚴(yán)重畸形，不適宜Kasai手術(shù)。本研究遵循赫爾辛基宣言的原則，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)方法 切取親屬活體左外側(cè)肝臟或左半肝，立即置于4℃ HTK液灌注冷保存。Kasai手術(shù)步驟：取右肋緣下斜切口，解剖肝門部，在十二指腸上緣切斷肝十二指腸韌帶；將結(jié)締組織塊分離至肝門，并仔細(xì)向肝實(shí)質(zhì)內(nèi)分離1cm；于Treitz韌帶下方10～15 cm處切斷空腸和空腸系膜，將切斷的空腸遠(yuǎn)端之盲端兩兩縫合；行肝門空腸端側(cè)吻合，在距肝門空腸吻合口30 cm處，將近端空腸切斷緣與升支空腸行端側(cè)吻合。采取背馱式肝移植術(shù)，供肝獲?。喝敫购笥坞x肝臟韌帶，顯露肝上下腔靜脈(至少保留1cm或更長的下腔靜脈)。在切除供肝時(shí)，緊靠十二指腸切斷肝十二指腸韌帶，保留較長的血管和膽管。用肝灌注液經(jīng)導(dǎo)管灌入供肝門靜脈，直至肝臟無血并冷卻，繼續(xù)用含有血漿蛋白的灌洗液維持灌洗；病肝切除：解剖第一肝門，游離并顯露膽總管、肝動(dòng)脈和門靜脈。為保留足可利用的肝靜脈，在切除病肝時(shí)在第二肝門處留部分肝組織。在切除病肝后，再去除肝靜脈根部周圍的殘留肝組織，將左、中、右三根肝靜脈開口成形為一個(gè)大口與供肝上、下腔靜脈行端側(cè)吻合；供肝植入：完成供肝修整后植入腹腔，繼續(xù)經(jīng)門靜脈灌注。同時(shí)，行供肝上、下腔靜脈與受體的肝靜脈端側(cè)吻合或與受體的肝上、下腔靜脈行側(cè)側(cè)吻合。在完成吻合后，停止門靜脈灌注，并行門靜脈端端吻合，開放門靜脈。立即注射甲潑尼龍1000 mg和硫唑嘌呤50 mg。在開放肝上、下腔靜脈前，經(jīng)供肝下腔靜脈放血200 ml。然后，開放肝上、下腔靜脈，恢復(fù)肝臟門脈系統(tǒng)血流。隨后，分別行肝動(dòng)脈和膽總管端端吻合，在膽總管內(nèi)放置T形管。本研究在Kasai術(shù)后早期(≤6月)發(fā)現(xiàn)手術(shù)失敗或直接施行肝移植術(shù)。

1.3 術(shù)后管理 術(shù)后，應(yīng)用免疫抑制劑、抗生素、利膽藥等治療。根據(jù)情況，酌情予以抗凝、護(hù)肝和維生素類等輔助治療。給予潑尼松4 mg·kg-1·d-1，每隔4周劑量減半，至1 mg·kg-1·d-1后維持3月或6月，逐步停用，同時(shí)給予他克莫司抗排斥反應(yīng)治療；給予第三代頭孢菌素類2周和熊去氧膽酸6～24個(gè)月。用藥期間，監(jiān)測(cè)血生化指標(biāo)和他克莫司血藥濃度。計(jì)算兒童終末期肝病模型(pediatric end-stage liver disease，PELD)評(píng)分，公式為=0．480×log(膽紅素)+1．857×log (INR)-0．687 log(白蛋白)+0．436×(如年齡<1歲)+0．667(如生長發(fā)育落后于同齡兒2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)。計(jì)算移植物受體質(zhì)量比(graft to recipient weight ratio，GRWR)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 在Kasai術(shù)后行肝移植(序貫)組患兒中位月齡顯著大于肝移植組(P<0.05)，體質(zhì)量顯著大于肝移植組(P<0.05)，血清膽紅素水平顯著低于肝移植組(P<0.05)，PELD評(píng)分顯著低于肝移植組(P<0.05)，而兩組移植物質(zhì)量、供肝質(zhì)量與受體體質(zhì)量比(GRWR)、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、術(shù)中失血量和術(shù)中輸血量等無顯著性差異(P>0.05，表1、表2)。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組手術(shù)資料比較

2.2 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 術(shù)后，兩組并發(fā)癥注意包括肺部或腹腔感染、急性排斥反應(yīng)、膽漏或腸漏、門靜脈吻合口狹窄、肝動(dòng)脈吻合口狹窄、EB病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染和膽道并發(fā)癥等。在活體肝移植術(shù)后，肝移植組患兒并發(fā)癥發(fā)生率為55.6%(20/36)，顯著低于序貫組[68.4%(26/38)，P<0.05，表3]。

表3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(%)比較

2.3 兩組累積生存率比較 在術(shù)后1 m、1 a和3 a，序貫組累積生存率為97.3%(37/38)、94.7%(36/38)和89.5%(34/38)，肝移植組分別為97.2%(35/36)、91.7%(33/36)和86.1%(31/36)，兩組之間無顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

總體上，我國對(duì)BA患者的治療還存在不足，很多病例在早期并不能及時(shí)作出診斷，因此這些病例并未得到早期手術(shù)治療。Kasai手術(shù)作為治療兒童BA的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法，目前在國內(nèi)外已經(jīng)被廣泛接受并得以推廣。對(duì)于BA患者直接施行肝移植手術(shù)還是先行Kasai手術(shù)后序貫肝移植手術(shù)尚存有爭(zhēng)議?，F(xiàn)有的研究表明，兩種手術(shù)治療策略帶來的近遠(yuǎn)期生存結(jié)局相近，但Kasai手術(shù)能夠?yàn)锽A患兒帶來延緩肝移植手術(shù)的時(shí)間，并能夠進(jìn)一步減少因年齡偏小而帶來的潛在的血管吻合和手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[9-12]。本研究主要比較了接受Kasai手術(shù)的序貫組與未接受Kasai手術(shù)的肝移植組BA患兒的臨床療效，結(jié)果令人滿意。

首先，研究比較了序貫組與肝移植組臨床資料，結(jié)果提示序貫組患兒在接受活體肝移植時(shí)年齡和體質(zhì)量均顯著大于肝移植組，而術(shù)前血清膽紅素和PELD評(píng)分則是前者顯著低于后者，這些結(jié)果意味著施行Kasai手術(shù)后再實(shí)施LDLT可以延緩肝移植手術(shù)時(shí)間。在序貫組患兒需要肝移植術(shù)時(shí)，年齡增大，體質(zhì)量增重，肝臟狀態(tài)(術(shù)前膽紅素水平和PELD評(píng)分)均有明顯改善，為圍手術(shù)期間的患者安全提供了一些保障。兩組移植物質(zhì)量、GRWR、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、術(shù)中失血量和術(shù)中輸血量等一般資料比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明現(xiàn)階段對(duì)BA患兒施行肝移植手術(shù)治療的技術(shù)逐步成熟，同時(shí)對(duì)患兒術(shù)后管理也更加合理，這些結(jié)果與有關(guān)報(bào)道結(jié)論相似[13]。本組患兒術(shù)后均發(fā)生一些并發(fā)癥，主要包括肺部和腹腔感染、急性排斥反應(yīng)、膽漏或腸漏、門靜脈吻合口狹窄、肝動(dòng)脈吻合口狹窄、EB病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染和膽道并發(fā)癥等。兩組總體并發(fā)癥發(fā)生率有顯著性差異，直接接受肝移植組并發(fā)癥相對(duì)較低[14-16]。

先前的研究表明，活體肝移植治療BA患兒總體生存率在90%～95%之間[17-19]。通過對(duì)本研究結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后兩組1 m、1 a和3 a累積生存率與有關(guān)報(bào)道結(jié)果相似，序貫組與肝移植組患兒累積生存率之間也并無顯著性差異，表明施行Kasai手術(shù)后再行肝移植術(shù)治療并未影響B(tài)A患兒的預(yù)后結(jié)局。目前，有不少研究探討了Kasai手術(shù)對(duì)BA患兒肝移植的影響因素。一般認(rèn)為年齡是影響患兒術(shù)后療效的獨(dú)立影響因素，BA患兒術(shù)后血清膽紅素水平也是影響生存的影響因素[20，21]。如果患兒術(shù)后黃疸未消退，將影響預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)早期施行Kasai手術(shù)再序貫肝移植手術(shù)，由于黃疸已消退或大部分消退，可能有利于施行肝移植手術(shù)。本研究并未探討影響B(tài)A患兒肝移植術(shù)后的預(yù)后的影響因素，主要原因在于所納入的病例數(shù)量偏少，需今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。

綜上所述，結(jié)合本研究結(jié)果，我們認(rèn)為對(duì)于BA患兒直接施行活體肝移植術(shù)可能更方便更直接，能獲得較滿意的臨床療效。由于在Kasai手術(shù)后再進(jìn)行肝移植術(shù)，可能影響手術(shù)操作，也并未提高療效，值得研究。