重視代謝相關(guān)脂肪性肝病的特征與預(yù)后臨床研究*

王夢雨，楊蕊旭，范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的以肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯穆源x應(yīng)激性肝臟疾病，疾病譜主要包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。鑒于絕大多數(shù)NAFLD患者是肥胖癥、2型糖尿病(T2DM)、代謝綜合征累及肝臟的病理學(xué)表現(xiàn)，2020年國際專家小組將NAFLD更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)，亞太地區(qū)肝病協(xié)會、拉丁美洲肝病協(xié)會隨后正式發(fā)布MAFLD診療指南，中東和北非肝病專家組、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和全球不少專家對NAFLD的更名和新的術(shù)語及其工作定義持贊成態(tài)度[2-6]。然而，新術(shù)語MAFLD的內(nèi)涵、疾病分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等至今并未得到歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會以及國際疾病編碼小組等權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

根據(jù)MAFLD的新定義，絕大多數(shù)NAFLD可以診斷為MAFLD。隱源性NAFLD或瘦人NAFLD可能是MAFLD的早期表現(xiàn)，僅少數(shù)可能是肝臟脂肪合成增多的易感基因?qū)е碌奶厥獗硇?。從流行病學(xué)角度，MAFLD群體及其患病率高于NAFLD。不管有無超重和肥胖，MAFLD群體比NAFLD患者群體有更高的T2DM、心血管疾病(CVD)和慢性腎病的發(fā)病風(fēng)險，且有更嚴(yán)重的肝臟炎癥損傷和纖維化程度[4-10]。NAFLD/MAFLD現(xiàn)已成為全球排名第一的慢性肝臟疾病，與失代償期肝硬化和HCC的高發(fā)及其相關(guān)病死率增高和肝移植需求增加密切相關(guān)[1，8]。為此，當(dāng)前需要高度關(guān)注MAFLD(絕大多數(shù)是來自NAFLD的研究資料)的臨床特征和自然史，并就此制定相應(yīng)的篩查、診療、隨訪和管理對策。本文重點(diǎn)分享國際專家小組MAFLD的新定義以及亞太地區(qū)肝病協(xié)會MAFLD診療指南的部分相關(guān)內(nèi)容[3，4]。

1 MAFLD患者肝病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重

全球慢性肝病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫顯示，2017年全球死于慢性肝病的人數(shù)較2012年增加了11.4%，并且死于HCC人數(shù)的增長率(16%)高于肝硬化(8.7%)。慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎(CHC)、酒精性肝病(ALD)和NASH是肝病死亡排名前四的原因。在肝硬化和HCC死亡患者中，NASH分別占9%和8%，并且NASH是當(dāng)前肝病死亡增加的主要原因[11]。占全球半數(shù)以上人口的亞太地區(qū)是肝病的重災(zāi)區(qū)，2015年全球62.6%肝病死亡和72.7%HCC死亡發(fā)生在亞洲，其中以中國最為嚴(yán)重。隨著城市化、現(xiàn)代化(久坐和缺乏鍛煉)以及飲食結(jié)構(gòu)的西化，接下來的幾十年NAFLD的流行及其相關(guān)終末期肝病的危害仍將不斷加劇[4，8]。當(dāng)前，NAFLD已累及33%亞洲成人，并且越來越多的ALD和CHB患者并發(fā)MAFLD。無論是在歐美還是在亞洲，MAFLD對患者生活質(zhì)量的影響及其疾病負(fù)擔(dān)都已超過其他慢性肝病[4，8，12]。

2 MAFLD的臨床與病理學(xué)特征

至今鮮見中國和亞洲MAFLD患者真實(shí)疾病負(fù)擔(dān)以及種族差異對于肝脂肪變、炎癥和纖維化影響的研究報道[2，4，7]。MAFLD患者主要死亡原因是CVD、肝外惡性腫瘤以及肝硬化和HCC。當(dāng)然，肝硬化和HCC主要發(fā)生在NASH患者。全球MAFLD的患病率存在種族差異，拉丁美洲人最高，白種人和亞洲人患病率居中，非洲裔美國人最低。橫斷面研究顯示，亞洲MAFLD患者可能具有更嚴(yán)重的肝組織學(xué)損傷。盡管包括韓國、菲律賓、中國和印度在內(nèi)的亞洲患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)顯著低于其他種族人群，但其肝小葉內(nèi)炎癥和氣球樣變程度似乎較高加索人、西班牙裔和非洲裔美國人嚴(yán)重。居住在美國的亞洲人比高加索人更容易發(fā)生重度肝脂肪變和NASH[2，4，7]。來自英國的一項包括多個種族的大型橫斷面隊列研究顯示，血清轉(zhuǎn)氨酶增高的檢出率從高到低依次為亞洲人(孟加拉人18.4%、巴基斯坦人17.6%、印度人14.8%)、高加索人(13.5%)，非洲人(11.8%)和加勒比島居民(10.2%)。多元回歸分析表明孟加拉種族是MAFLD和血清轉(zhuǎn)氨酶升高的獨(dú)立危險因素[7]。與白種人相比，亞洲MAFLD患者肝纖維化風(fēng)險呈增高趨勢，而非洲人則呈降低趨勢。然而，這些基于肝活檢的臨床研究結(jié)果存在選擇偏倚。香港一項基于普通人群的磁共振診斷脂肪肝以及肝臟瞬時彈性檢測儀(FIBROSCAN)診斷肝纖維化的研究表明，盡管MAFLD患病率高達(dá)25%，但在普通人群中可能存在進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的比例很低[2，4，7]。

3 MAFLD相關(guān)HCC

亞太地區(qū)MAFLD相關(guān)HCC的報道較北美和西歐地區(qū)少見。由于CHB是亞洲人HCC的主要危險因素，MAFLD相關(guān)HCC可能被乙型肝炎病毒(HBV)感染所隱蓋。即使沒有HBV和丙型肝炎病毒(HCV)現(xiàn)癥/既往感染的血清學(xué)證據(jù)，隱匿性CHB和CHC仍有可能參與了MAFLD患者HCC的發(fā)病[2，4，7]。

在日本，2%以上HCC與MAFLD相關(guān)，MAFLD相關(guān)HCC患者中位年齡為72歲，男性占62%。一項對6508例日本MAFLD患者的研究發(fā)現(xiàn)，在5.6年的中位隨訪期間HCC發(fā)病率為0.043%。基于谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)與血小板比值指數(shù)(APRI)診斷的顯著肝纖維化的MAFLD患者在隨訪期間HCC發(fā)病率為3.3%(6/184)。韓國一項對329例HCC患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，MAFLD相關(guān)HCC發(fā)病率從2001～2005年的3.8%增高至2006～2010年的12.2%，同期HBV相關(guān)HCC則從86.6%降至67.4%。鑒于印度MAFLD和T2DM的流行現(xiàn)狀嚴(yán)重，推測印度可能有930000例MAFLD相關(guān)HCC[7]。

基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)的建模研究顯示，2016～2030年間中國MAFLD患者的數(shù)量將增加29.1%，MAFLD肝硬化及其病死率將增加1倍以上[2，4，7]。2019～2030年間中國香港和臺灣、新加坡、韓國MAFLD患者肝纖維化程度將隨年齡增加而加重，并且MAFLD患病率將增加6%～20%，而MAFLD相關(guān)肝硬化和HCC發(fā)生率則將分別增加65%～100%和65%～85%。一項中位隨訪3.2年的前瞻性隊列研究顯示，MAFLD相關(guān)肝硬化患者HCC累積年發(fā)病率為2.6%，這與CHC相關(guān)肝硬化患者4%的HCC發(fā)病率相近。與CHC肝硬化相關(guān)HCC相比，MAFLD相關(guān)HCC更常在腫瘤晚期才被發(fā)現(xiàn)，并且無肝硬化背景的MAFLD相關(guān)HCC患者的生存時間并不優(yōu)于CHC肝硬化所致的HCC患者。一項來自白種人的前瞻性隊列研究表明，合并進(jìn)展期纖維化的MAFLD患者肝硬化失代償和HCC等并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于CHC患者，但是兩者的總體死亡率相似[2，4，12]。另一項來自白種人的國際多中心大樣本前瞻性隊列研究報道，肝活檢證實(shí)的瘦人NAFLD與合并超重和肥胖的NAFLD(MAFLD)患者在中位數(shù)8年的隨訪期間肝硬化、HCC、CVD、肝外惡性腫瘤的發(fā)病率以及全因死亡率相似，瘦人NAFLD特別是合并代謝紊亂者同樣不是良性疾病，瘦人NAFLD更可能是MAFLD的早期表現(xiàn)或特殊類型[13]。

肥胖、T2DM、代謝功能障礙及其相關(guān)脂肪肝是HCC的危險因素，38%以上的MAFLD相關(guān)HCC并無肝硬化背景[2，4，7]。鑒于無肝硬化的MAFLD患者群體數(shù)量巨大，而其發(fā)生HCC的風(fēng)險相對較低，目前僅建議對MAFLD相關(guān)肝硬化患者每隔半年通過超聲波等影像學(xué)技術(shù)和甲胎蛋白篩查HCC。MAFLD相關(guān)肝硬化患者的預(yù)后與門靜脈高壓程度和食管胃靜脈曲張關(guān)系密切，通過瞬時彈性成像技術(shù)(FIBROSACN和FIBROTOUCH)評估肝臟硬度值是排除代償性肝硬化患者并發(fā)靜脈曲張和HCC的適宜檢查技術(shù)[7]。肝臟硬度值>15 kPa的MAFLD患者應(yīng)常規(guī)定期篩查HCC，肝臟硬度值>20～25 kpa者還要做胃鏡篩查胃食管靜脈曲張。對于肝臟硬度值<20 kPa且血小板計數(shù)>150×109/L的MAFLD患者，因出現(xiàn)胃食管靜脈曲張的概率<5%，可暫不行胃鏡檢查[7]。

4 MAFLD合并其他肝病患者預(yù)后

兩種及以上損肝因素并存的肝病患者與單一病因肝病患者相比，理應(yīng)具有不同的自然轉(zhuǎn)歸和治療應(yīng)答效果[2，4，7]。并存的MAFLD可能會加快ALD、CHB、CHC患者肝纖維化進(jìn)程，協(xié)同增加肝硬化和HCC發(fā)生風(fēng)險。MAFLD及其基礎(chǔ)疾病(肥胖、T2DM、代謝綜合征)還增加其它慢性肝病患者代謝和心腦血管事件的發(fā)病風(fēng)險。此外，即使少量飲酒也會導(dǎo)致合并顯著肝纖維化的MAFLD患者肝硬化和HCC風(fēng)險增高，飲酒還會影響MAFLD患者治療用藥對NASH的改善率。酒精攝入量對ALD和MAFLD等肝病患者肝纖維化的進(jìn)展速度和預(yù)后的影響可能呈劑量依賴關(guān)系。此外，飲酒還會通過誘發(fā)代謝紊亂增加代謝功能障礙的發(fā)病。

肝活檢研究證實(shí)的CHC患者M(jìn)AFLD患病率高達(dá)38%～76%，后者會促進(jìn)CHC患者肝纖維化進(jìn)展、降低對干擾素抗病毒治療的應(yīng)答，并增加T2DM和CVD的發(fā)病率。另有研究發(fā)現(xiàn)，通過直接抗病毒藥物治療或既往干擾素治療根除HCV可以改善胰島素抵抗、肝脂肪變和肝纖維化，這在基因3型HCV感染的CHC患者中尤為明顯。盡管一些研究報道HBV感染與肝細(xì)胞脂肪變之間可能存在負(fù)相關(guān)，但是CHB合并MAFLD群體在急速增多[7，12]。MAFLD可以顯著加快CHB患者肝臟病變的進(jìn)程。泰國的一項研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD是CHB患者發(fā)生顯著纖維化和進(jìn)展期纖維化的獨(dú)立危險因素。另一項研究報道，MAFLD導(dǎo)致CHB患者HCC發(fā)病風(fēng)險升高7.3倍。MAFLD是抗病毒藥物治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的CHB或CHC患者肝酶持續(xù)異常及預(yù)后不良的重要原因。

既往，對NAFLD合并其他原因肝病往往僅僅診斷為CHB、CHC或ALD，而NAFLD在肝硬化和HCC發(fā)病中的作用因此被低估[2，4，7，12]。即使將有肥胖、T2DM、代謝綜合征的隱源性肝硬化都?xì)w因?yàn)镹AFLD，NAFLD相關(guān)HCC患病率仍有可能被低估。最近，對一項105例HCC患者的病因分析中，發(fā)現(xiàn)29%為隱源性肝硬化，其中僅50%具有與MAFLD一致的肝臟組織學(xué)改變或臨床特征。日本的一項研究顯示，隱源性肝硬化合并MAFLD臨床特征的比例高于病毒性肝炎肝硬化患者，66%肝臟移植前診斷為隱源性肝硬化的印度患者術(shù)后診斷為MAFLD。為此，國際MAFLD更名的專家組以及2020年亞太MAFLD指南建議放棄“隱源性肝硬化”這一術(shù)語，規(guī)定合并超重/肥胖或T2DM或兩種及以上代謝紊亂的肝硬化患者，即使肝脂肪變程度小于5%且無其他明確的損肝因素，也可診斷為MAFLD相關(guān)肝硬化[2，4，7]。

綜上所述，MAFLD的疾病負(fù)擔(dān)在全球特別是亞太地區(qū)正在迅速增加，并且亞洲地區(qū)MAFLD合并CHB或ALD等雙重病因的肝病患者非常普遍。一方面，MAFLD是慢性肝病和HCC日益增加的主要原因；另一方面MAFLD還促進(jìn)T2DM、CVD、慢性腎病和肝外惡性腫瘤等肝外疾病的發(fā)病。肝纖維化是MAFLD患者發(fā)生各種并發(fā)癥的主要決定因素，肝活檢仍然是診斷及MAFLD分型的金標(biāo)準(zhǔn)。各種生物標(biāo)記物和影像學(xué)技術(shù)可用于且正在越來越多地被用于無創(chuàng)評估肝纖維化。肝硬化患者應(yīng)考慮監(jiān)測胃食管靜脈曲張和HCC。生活方式干預(yù)至今仍然是治療MAFLD的基石，預(yù)計在接下來的10年將有藥物被批準(zhǔn)用于治療NASH及其相關(guān)肝纖維化和肝硬化。當(dāng)前，需要建立由多學(xué)科醫(yī)生參與，以MAFLD患者為中心，兼顧防治肥胖、代謝性心血管危險因素以及肝臟炎癥損傷和纖維化，合力推進(jìn)分層全程管理MAFLD的新模式，從而減輕廣大MAFLD患者的疾病負(fù)擔(dān)，改善其生活質(zhì)量，并顯著降低代謝性心血管疾病和肝臟疾病的遠(yuǎn)期不良結(jié)局[2，4，7，13-15]。