慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者死亡危險(xiǎn)因素和預(yù)后評(píng)分模型的構(gòu)建*

蘇亞勇，徐成潤(rùn)，郭永木，張惠勇，劉雙平，陳小蘭

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)相關(guān)性慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，HBV-ACLF)是常見(jiàn)的肝衰竭類型，是在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上由各種誘因引發(fā)的臨床癥候群，出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能障礙、高膽紅素血癥和腹水等，病情進(jìn)展迅速，并發(fā)癥較多，90 d病死率為30%～70%[1]。目前，主要采用內(nèi)科綜合治療、人工肝和肝移植等治療，因此早期對(duì)預(yù)后的準(zhǔn)確判斷，能使病情較重患者優(yōu)先進(jìn)行肝移植，合理分配醫(yī)療資源，從而有效改善患者預(yù)后[2]。臨床常用的預(yù)后預(yù)測(cè)模型有終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)、CTP評(píng)分和SOFA評(píng)分等，但部分評(píng)分預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性不滿意[3]。本研究采用多因素Logistic回歸分析了影響HBV-ACLF患者死亡的因素，并構(gòu)建了預(yù)后評(píng)分模型，以期為HBV-ACLF患者的診治提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2019年9月我院收治的HBV-ACLF患者126例，男103例，女23例；平均年齡為(40.13±5.69)歲，符合《肝衰竭診治指南》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有惡性腫瘤；②伴有酒精性、脂肪性、自身免疫性、藥物性、代謝性肝病；③合并其他嗜肝病毒感染；④存在心、腎、肺嚴(yán)重疾病；⑤孕婦或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 治療方法 所有患者均臥床休息，給予甘草酸制劑和恩替卡韋片等護(hù)肝和抗病毒、退黃治療，并輸注血漿或白蛋白等支持治療，給予腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，并根據(jù)病情采取人工肝支持治療，及時(shí)處理并發(fā)癥。

1.3 血清檢測(cè) 使用德國(guó)西門子 ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用日本希森美康SP-10血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)，包括紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)；使用C2000-A型全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international standardization ratio，INR)。

2 結(jié)果

2.1 影響HBV-ACLF患者死亡的單因素分析 在90 d，本組HBV-ACLF患者死亡49例(38.9%)；單因素分析顯示入院時(shí)死亡患者年齡、血清TBIL、Cr、RDW、INR和并發(fā)癥(肺部感染、肝腎綜合征和消化道出血)發(fā)生率與生存患者存在顯著性差異(P<0.05，表1)。

2.2 影響HBV-ACLF患者死亡的多因素分析 對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的單因素變量賦值，并采用二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清TBIL、RDW、INR和存在并發(fā)癥是影響HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

2.3 Logistic回歸模型的建立與模型的校準(zhǔn)度 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，得到HBV-ACLF患者預(yù)后評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，即P=1/[1+e(1.441×(TBIL)+1.385×(RDW)+0.983×(INR)+1.639×并發(fā)癥-4.449)]，采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，結(jié)果x2=9.055，P=0.338，說(shuō)明模型與觀察值擬合度較好，見(jiàn)圖1。

表1 影響HBV-ACLF患者死亡的單因素分析

表2 影響HBV-ACLF患者死亡的多因素分析

圖1 Logistic回歸模型的校準(zhǔn)度

2.4 回歸模型預(yù)測(cè)效能的驗(yàn)證 經(jīng)ROC分析顯示，HBV-ACLF患者預(yù)后評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)死亡的AUC為0.822，95%CI為0.749～0.894，提示該模型具有較好的預(yù)測(cè)效能(P<0.05，圖2)。

圖2 Logistic回歸模型預(yù)測(cè)ACLF患者死亡的效能

3 討論

慢性乙型肝炎是我國(guó)ACLF常見(jiàn)的病因，每年約12萬(wàn)人因HBV-ACLF死亡。近年來(lái)，ACLF的發(fā)病率呈增加趨勢(shì)[5]。HBV-ACLF是由于宿主與病毒相互作用，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死，并導(dǎo)致肝功能障礙，病情進(jìn)展迅速，而通常需90d左右肝細(xì)胞才能再生并具有相應(yīng)的功能[6]。目前研究認(rèn)為ACLF的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括了免疫損傷、炎癥細(xì)胞因子釋放等多因素的參與，而一旦發(fā)生感染和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，HBV-ACLF患者預(yù)后極差[7]。人工肝及肝移植是治療HBV-ACLF的有效手段，但受血源及肝源限制，且費(fèi)用較高，制約了治療的廣泛開(kāi)展，影響患者預(yù)后。早期評(píng)估患者預(yù)后能更好地選擇臨床治療方案，合理利用醫(yī)療資源[8]。關(guān)于HBV-ACLF患者的預(yù)后預(yù)測(cè)模型較多，如MELD評(píng)分和CTP，但MELD評(píng)分缺乏肝性腦病、肺部感染等并發(fā)癥及重要的生化指標(biāo)，且肌酐作為MELD重要組分，并不能很好地反映患者的腎功能狀況[9]。同時(shí)也有研究[10]表明采用MELD、MELD-Na、iMELD類模型對(duì)患者12 w預(yù)后預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積分別為0.731、0.735和0.773，其敏感度均小于0.7。而CTP最早用于接受門體分流術(shù)的肝病患者，某些參數(shù)的評(píng)判帶有主觀性[11]。同時(shí)，大部分模型均來(lái)自歐美國(guó)家的數(shù)據(jù)，這些國(guó)家大多是以酒精性肝病或丙型肝炎為主，許多模型不適用于我國(guó)肝病患者，還有一些模型由于本身存在較為復(fù)雜的運(yùn)算過(guò)程而不易被臨床采用[12]。因而，本文結(jié)合臨床血清學(xué)指標(biāo)和并發(fā)癥等構(gòu)建了HBV-ACLF患者預(yù)后評(píng)分預(yù)測(cè)模型，結(jié)果證實(shí)該模型具有良好的預(yù)測(cè)效能。

本研究中，在90 d，本組HBV-ACLF患者死亡49例。單因素分析顯示入院時(shí)死亡患者年齡、TBIL、Cr、RDW、INR和并發(fā)癥(肺部感染、肝腎綜合征和消化道出血)發(fā)生率與生存患者存在顯著性差異，但年齡和Cr并不是影響HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[13]表明隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體各器官逐漸衰老，機(jī)體的免疫力降低，同時(shí)肝臟的再生及解毒能力下降，易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，影響患者病情，增加了患者死亡的概率，而本文中可能受樣本量影響，并未發(fā)現(xiàn)年齡與預(yù)后存在顯著的關(guān)系。Cr由肌肉組織釋放，但其血清水平的變化多發(fā)生在肝衰竭晚期，當(dāng)其水平升高時(shí)往往已發(fā)生肝腎綜合征，因此其對(duì)早期預(yù)測(cè)意義較小[14]。腎臟功能可受多種因素的影響，如營(yíng)養(yǎng)狀況、血容量狀況，及是否合并有基礎(chǔ)腎臟疾病等，都會(huì)影響血清Cr水平[15]。

Logistic回歸是概率型非線性回歸，用于分析二分類因變量(如感染與未感染，陽(yáng)性與陰性指標(biāo)等)與一組自變量關(guān)系的有效手段，而且還能對(duì)各危險(xiǎn)因素的作用大小進(jìn)行定量分析，并從研究對(duì)象的自變量中篩選獨(dú)立影響因素[16]。本研究中，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TBIL、RDW、INR、存在并發(fā)癥是影響HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明[17]TBIL能反應(yīng)肝臟疾病的嚴(yán)重程度，是臨床診斷肝衰竭的重要依據(jù)。在肝功能衰竭患者，其肝功能受損，出現(xiàn)TBIL排泄障礙導(dǎo)致肝內(nèi)淤膽，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象及嚴(yán)重的高黃疸，同時(shí)易出現(xiàn)凝血功能障礙，并損害患者的大腦及神經(jīng)系統(tǒng)，從而加重患者病情。有研究[18]表明TBIL對(duì)患者的病情估計(jì)及預(yù)后判斷也存在重要的指導(dǎo)意義。RDW與患者體內(nèi)的炎性因子、氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)狀況等相關(guān)，HBV-ACLF患者因免疫應(yīng)答會(huì)釋放炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素等，影響紅細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)肝臟受損，其儲(chǔ)備的維生素B12、葉酸、鐵的功能下降，導(dǎo)致紅細(xì)胞生長(zhǎng)障礙[19]。肝臟是凝血因子合成的主要器官，肝細(xì)胞大面積壞死會(huì)影響肝臟的合成功能，導(dǎo)致凝血及抗凝血的平衡遭到破壞。INR是由PT和測(cè)定試劑的國(guó)際敏感指數(shù)(ISI)推算所得，是公認(rèn)的ACLF診斷和預(yù)后判斷的可靠指標(biāo)。研究表明INR越高，患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和病死率就越高[20]。肺部感染是第二個(gè)常見(jiàn)的感染部位，通常是由于肝衰竭患者門靜脈循環(huán)受阻，腸道細(xì)菌易進(jìn)入肺循環(huán)，同時(shí)患者免疫功能較差，從而易導(dǎo)致感染，加重患者病情[21]。研究表明[22]肝腎綜合征影響患者腎功能，主要表現(xiàn)為少尿、無(wú)尿和氮質(zhì)血癥，有些患者甚至?xí)霈F(xiàn)腎衰竭，部分需要進(jìn)行腎臟替代治療，會(huì)顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，若患者短時(shí)間內(nèi)突然出現(xiàn)尿量急劇減少，Cr水平顯著升高，應(yīng)警惕肝腎綜合征的發(fā)生。消化道出血是肝臟凝血功能障礙或肝硬化所致食管靜脈破裂出血的結(jié)果，是肝性腦病的誘因之一，通常會(huì)導(dǎo)致患者直接死亡[23]。有學(xué)者[24]報(bào)道，首次上消化道出血的病死率較高。還有研究表明肝腎綜合征與消化道出血緊密相關(guān)，患者腎功能受到影響，其體內(nèi)毒素堆積，易導(dǎo)致上消化道黏膜炎性反應(yīng)，引發(fā)曲張的靜脈破裂出血。因而，在治療過(guò)程中需注意降低門脈壓力并改善患者的凝血功能，以防治消化道出血的發(fā)生[25]。

綜上所述，建立HBV-ACLF患者預(yù)后的Logistic回歸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型能夠預(yù)測(cè)死亡發(fā)生的概率，當(dāng)年齡>40歲，TBIL>300μmol/L，RDW>15%，有肺部感染或肝腎綜合征是影響HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上，需結(jié)合患者的臨床特征正確評(píng)估患者死亡的可能性，從而及時(shí)作出合理的治療選擇。及時(shí)給予患者血制品，應(yīng)用抗菌藥物防止感染等，都可以幫助提高治療的成功率。

當(dāng)然，本文還存在一些不足，本文為回顧性研究，收集的樣本量較少，且研究時(shí)間較短，后期需擴(kuò)大樣本量，將該模型擴(kuò)大至其他醫(yī)院或地區(qū)，并延長(zhǎng)對(duì)患者的隨訪周期，從而驗(yàn)證本模型的臨床應(yīng)用價(jià)值，并逐漸完善之。