中老年非酒精性脂肪性肝病患者膽石癥與代謝危險(xiǎn)因素關(guān)系探討*

劉翔鷙，劉振顯，王曉燕

膽石癥(gallstone disease， GD)為膽道系統(tǒng)常見病，成人GD患病率在10%左右，其中40歲以上人群患病率迅速增加[1-3]，與GD相關(guān)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)不容忽視。研究表明，無癥狀GD患者10年內(nèi)發(fā)生膽絞痛的累積概率在15%～25%之間，而一旦發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，其病死率就會(huì)顯著上升。隨著我國老年化進(jìn)程的發(fā)展，需要接受手術(shù)治療的老年GD患者比例也隨之增加。有研究報(bào)道稱老年患者膽囊切除術(shù)后圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率均顯著高于年輕患者[4]。還有研究表明GD與女性、高齡、種族、肥胖、高脂血癥、飲酒、肝硬化、糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)[5]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)為全球慢性肝病的重要原因之一，它是以肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯(TG)沉積為特征的代謝紊亂相關(guān)性疾病。流行病學(xué)研究表明國內(nèi)NAFLD患病率逐年增加[6]。NAFLD從非酒精性單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎，最終可進(jìn)展至肝硬化和肝細(xì)胞癌[7，8]。研究表明NAFLD與代謝綜合征相關(guān)因素有關(guān)，例如肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和糖尿病等[9，10]。由于易感因素是代謝異常，NAFLD也被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。相對(duì)于年輕人，老年NAFLD患者預(yù)后差，其并發(fā)癥，如肝硬化和肝細(xì)胞癌等發(fā)生的概率較高。隨著年齡的增長，肝功能的下降可能導(dǎo)致膽固醇代謝的異常，包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)周轉(zhuǎn)率的下降[11]，導(dǎo)致膽固醇分解為膽汁酸減少，從而為膽固醇結(jié)石的形成帶來了合適的環(huán)境。本研究通過分析中老年NAFLD患者的臨床資料，探討了NAFLD患者并發(fā)GD的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年1月～2020年12月在我院健康體檢發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者216例，男性60例，女性156例；年齡42～72歲，平均年齡為(56.1±9.2)歲。NAFLD診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)(至少符合兩項(xiàng))[12]：肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。排除標(biāo)準(zhǔn)：男性每周飲酒量>140 g，女性每周飲酒量>70 g；存在導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病，如病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等；肝?xì)胞癌或其他臟器惡性腫瘤。選擇同期健康體檢者200例作為對(duì)照組，男性68例，女性132例，年齡44～70歲，平均年齡為(58.2±9.2)歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料收集與判斷標(biāo)準(zhǔn) 記錄臨床資料，根據(jù)公式計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量/升高2(kg/m2)。使用瑞士羅氏公司Modular E170全自動(dòng)生化分析儀測定血生化指標(biāo)。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)，代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)如下(至少符合3項(xiàng))：腹型肥胖(男性腰圍≥90 cm，女性≥80 cm)；高血壓(收縮壓≥130 mmHg和/或舒張壓≥85 mmHg)，或正在服用降壓藥物；高TG血癥：TG≥1.7 mmol/L；低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥：男性HDL-C<1.04 mmol/L，女性HDL-C <1.29 mmol/L；高血糖：空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L或正在服用降糖藥物。

1.3 超聲檢查 使用意大利百勝M(fèi)ylab Twice彩色超聲診斷儀檢查，GD診斷標(biāo)準(zhǔn)：膽囊腔內(nèi)顯示形態(tài)大小不同的單個(gè)或多個(gè)強(qiáng)回聲光團(tuán)或光斑；光團(tuán)或光斑后方伴聲影；光團(tuán)或光斑隨體位改變而移動(dòng)；膽囊部位見弧形光帶，后方伴聲影。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 在216例NAFLD患者中，發(fā)現(xiàn)合并GD 者52例，未合并GD 者164例；與健康人或非GD組比，GD組年齡、舒張壓、糖尿病、FBP和HDL-C等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 三組人群一般資料【】比較

2.2 多因素分析 應(yīng)用二項(xiàng)分類變量Logistic回歸模型對(duì)具有顯著性差異的指標(biāo)進(jìn)行逐步回歸分析，結(jié)果提示年齡、糖尿病、FBG、TG、LDL-C和HDL-C進(jìn)入回歸方程，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 多因素Logistic回歸分析NAFLD患者合并GD的影響因素

3 討論

膽結(jié)石可分為膽固醇結(jié)石、黑色色素結(jié)石和棕色色素結(jié)石。膽固醇結(jié)石是由膽汁中過飽和的膽固醇引起的，與膽固醇代謝異常有關(guān)。黑色色素結(jié)石在無菌膽汁中形成，主要與慢性溶血或肝硬化有關(guān)，而棕色色素結(jié)石則與細(xì)菌感染有關(guān)。由于生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，膽固醇結(jié)石的比例正在逐年增加。代謝危險(xiǎn)因素被認(rèn)為是膽固醇結(jié)石形成的決定性因素。

與亞洲國家的研究不同，大多數(shù)在歐美國家進(jìn)行的研究表明，女性是GD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)榇萍に厮皆黾恿四懼心懝檀嫉臐舛?，?dǎo)致膽固醇結(jié)石易于形成[13，14]。我們的研究認(rèn)為性別分布不是GD發(fā)生的影響因素，可能的原因在于本次研究的納入對(duì)象為中老年患者，激素水平變化所帶來的影響相對(duì)較小。肥胖是糖耐量減低的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，可能與肝臟脂質(zhì)堆積，導(dǎo)致膽囊收縮功能障礙有關(guān)[15，16]。代謝綜合征的一個(gè)病理生理學(xué)假說是胰島素抵抗，一些研究支持胰島素濃度的增加與發(fā)生糖耐量減低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其機(jī)制是高胰島素血癥刺激羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，增加膽汁膽固醇飽和度[17]。肝臟胰島素抵抗明顯促進(jìn)膽固醇結(jié)石的形成，這可能是由于導(dǎo)致膽汁膽固醇分泌和膽汁酸減少的特定轉(zhuǎn)錄因子的變化所導(dǎo)致的；另一方面，中老年群體中肝功能和血液灌注量下降也會(huì)導(dǎo)致膽固醇代謝異常[18，19]。我們的研究表明，在患有NAFLD的中老年患者中，F(xiàn)BG升高和/或血清HDL-C水平降低是導(dǎo)致NAFLD患者合并GD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血糖已被認(rèn)為是糖耐量減低的重要危險(xiǎn)因素，可能與胰島素抵抗有關(guān)[20]。這些結(jié)果與前人的研究結(jié)果一致[21]。高脂血癥導(dǎo)致膽汁中膽固醇過飽和，可能刺激GD形成。NAFLD患者血清和肝臟膽固醇水平均處在較高的水平，而HDL-C可以促進(jìn)膽固醇的排泄，這或許是GD的發(fā)展的決定性因素。另外，我們的研究比較了NAFLD合并GD患者、健康體檢者的資料，發(fā)現(xiàn)兩者糖尿病、高血壓、BMI、舒張壓、FBP、ALT、AST、TG、TC、LDL-C和HDL-C等水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合二項(xiàng)分類變量Logistic回歸模型分析分析糖尿病、FBG、TG、LDL-C和HDL-C等指標(biāo)的異常是影響健康體檢者發(fā)生NAFLD合并GD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而對(duì)于存在這些異常指標(biāo)的體檢者需要注意加強(qiáng)健康宣教。

綜上所述，在患有NAFLD的中老年群體中，如果合并FBG升高或/和血清HDL-C水平降低會(huì)增加發(fā)生GD的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)健康體檢者應(yīng)加強(qiáng)宣教，其中需要著重甄別糖尿病、FBG、TG、LDL-C和HDL-C等指標(biāo)異常者，因?yàn)樗鼈兪荖AFLD患者合并GD發(fā)生的重要線索。