過建春：藥物性免疫過敏性肝炎的診治

本刊記者：陳詞

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過建春：杭州市西溪醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科科主任、浙江省名中醫(yī)、省級(jí)名中醫(yī)傳承人項(xiàng)目指導(dǎo)老師，浙江中醫(yī)藥大學(xué)兼職教授、碩士生導(dǎo)師；國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室副主任，浙江省/杭州市中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科帶頭人；中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)副主委，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)肝病專委會(huì)副主委，浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病分會(huì)主委。發(fā)表文章五十余篇，獲獎(jiǎng)5項(xiàng)，主持科技部十一五、十二五、十三五攻關(guān)子項(xiàng)目等課題二十余項(xiàng)。擅長乙型肝炎、藥物性肝炎、肝硬化、肝癌、肝衰竭等急慢性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診治，其中藥物性肝炎的中西醫(yī)結(jié)合診治是其優(yōu)勢和學(xué)科特色之一。

記者問：請問藥物性肝損傷的定義是什么？中醫(yī)又是怎么認(rèn)識(shí)的？

過建春教授：藥物性肝損傷是臨床上常見的疾病，我國藥物性肝損傷診治指南（2017年版）所講，就是由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。藥物性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型(IDILI)，其中固有型具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，比較容易防范，個(gè)體差異不顯著；而IDILI具有不可預(yù)測性，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，相對難以防范。IDILI又可以分為遺傳特異質(zhì)型和免疫特異質(zhì)型，后者又包括超敏性和自身免疫性肝損害兩種類型。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)通常沒有特異性，可表現(xiàn)為皮膚黃染、乏力、肝區(qū)脹痛等肝功能受損的一般癥狀，從中醫(yī)角度講，該疾病可相應(yīng)的歸屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸”“脅痛”“虛勞”“痞滿”等范疇，目前尚無通用的中醫(yī)病名。

記者問：臨床上哪個(gè)類型的藥物性肝損傷更容易被忽視呢？中醫(yī)又是如何解釋它的病因病機(jī)的？

過建春教授：因?yàn)槿狈σ?guī)律和不能被預(yù)測，藥物性免疫過敏性肝炎也就是超敏性的IDILI在臨床上容易被忽視。臨床常見的會(huì)導(dǎo)致藥物性免疫過敏性肝炎的藥物有：磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、青霉素類、塞來昔布、別嘌呤醇、芳香抗驚厥藥等。但是特異質(zhì)藥物性肝損傷的特點(diǎn)是不同藥物引起的肝損傷不同，同一種藥物在不同人體的反應(yīng)也不同，個(gè)體間差異顯著?！端貑枴ご谭ㄕ撈罚骸罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，正氣虧損、氣血陰陽失和于內(nèi)，外合“藥毒”之邪是藥物性肝炎的致病之因。藥物性肝損傷的患者大多稟賦不足或因長期飲食作息不規(guī)律以致勞傷日久，氣血虧虛。從這個(gè)明顯的個(gè)體差異來看，自身稟賦特征起很大的作用。

記者問：藥物性免疫過敏性藥物性肝炎怎么診斷呢？

過建春教授：目前藥物性免疫過敏性肝炎的診斷仍然是一個(gè)排他性的診斷，沒有金標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)務(wù)人員在詳細(xì)的詢問患者用藥史及排除其他肝病的前提下，才能確定診斷。美國肝毒性藥物在線登記系統(tǒng)LIVERTOX上總結(jié)該疾病的診斷要點(diǎn)如下：1.發(fā)病時(shí)間少于8周；2.有皮疹（持續(xù)至少3天或由醫(yī)務(wù)工作者觀察發(fā)現(xiàn)）；3.發(fā)燒（持續(xù)至少3天或>38.5攝氏度）；4.在發(fā)病2周內(nèi)血象提示嗜酸性粒細(xì)胞增多或異形淋巴細(xì)胞增多；5.面部水腫或淋巴結(jié)腫大或關(guān)節(jié)痛；6.再發(fā)時(shí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶迅速升高，或伴有發(fā)熱或伴有皮疹；7.暴露于已知會(huì)引起藥物性免疫過敏性肝炎的藥物；但并未明確哪條是必備條件，臨床診斷仍由醫(yī)生綜合判斷做出。正如病名提示的，藥物性免疫過敏性肝炎，其臨床表現(xiàn)除了以急性肝損傷為特征，還伴有過敏癥狀和體征，如皮疹、發(fā)燒、淋巴結(jié)腫大、面部水腫、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多或異形淋巴細(xì)胞增多癥。在此，需提醒藥物性免疫過敏性肝炎除了要重視肝損傷，也要警惕全身性的過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)可以導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚損害，如伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹也就是藥物超敏綜合征，是一種具有發(fā)熱、皮疹及內(nèi)臟受累的嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)，需及時(shí)?？浦委?。藥物性免疫過敏性肝炎最核心的特點(diǎn)是起病較快 (用藥后1-8周，也可短至1-2天)，再次用藥發(fā)病時(shí)間明顯縮短，這是它最容易被識(shí)別的特征之一；第二個(gè)特點(diǎn)是脫離致敏藥物后通?；謴?fù)很快，遠(yuǎn)比病毒性肝炎那些肝實(shí)質(zhì)受損的疾病恢復(fù)迅速，且診治及時(shí)幾乎不遺留慢性損傷。

記者問：您能否分別從中醫(yī)和西醫(yī)的角度講講藥物性免疫過敏性肝炎的治療？

過建春教授：藥物性免疫過敏性肝炎的治療尚缺乏特效藥物和手段，總的治療原則是及時(shí)停用可疑藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。但是某些特殊情況下，沒有替代的藥物，停藥會(huì)引起原發(fā)病進(jìn)展更快，停用該藥物的弊端更大，可以嘗試選擇減小劑量。針對該疾病引起的肝損傷，目前尚無特效藥物，臨床上多予護(hù)肝降酶對癥治療，動(dòng)態(tài)評(píng)估病情。值得注意的是該疾病不僅起病快，恢復(fù)也很快；及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥預(yù)后通常較好，比如ALT大于10倍以上的可以在3天內(nèi)完全恢復(fù)。所以我們要爭取早期診斷、早期治療。但如果出現(xiàn)了凝血功能異?；蚓癞惓Ｐ袨椋崔D(zhuǎn)為重癥，少數(shù)病例可能需要緊急肝移植挽救生命。藥物性過敏免疫性肝損傷除了肝損傷，還伴有過敏表現(xiàn)，因此我們也要重視針對過敏反應(yīng)的治療。類固醇激素有助于改善過敏表現(xiàn)，但改善肝損傷的作用仍未確定。

我想強(qiáng)調(diào)的就是：任何藥物，無論是中藥還是西藥，都有可能引起藥物性免疫過敏肝炎。患者用藥一定要遵醫(yī)囑，切忌自行亂用藥物。同時(shí)我們醫(yī)務(wù)工作者選擇用藥時(shí)也一定要保持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度。藥物性免疫過敏性肝炎最有效的治療手段就是避免再次接觸此類藥物。

目前我國還沒有藥物性免疫過敏性肝炎的中醫(yī)診療規(guī)范，但是臨床上已經(jīng)開展了很多關(guān)于該病的中醫(yī)治療療效研究。多從調(diào)和肝脾入手，在培脾土、建中州的同時(shí)，或養(yǎng)陰柔肝，或苦寒瀉肝，重視濕熱之病邪，倡導(dǎo)依不同階段的病機(jī)特點(diǎn)分期論治，以使氣暢、濕祛、熱除而瘀毒自消之功，在緩解藥物性肝炎患者癥狀方面療效顯著。本病的特點(diǎn)就是不可預(yù)測，在治療過程中，也需警惕中草藥引起的肝損傷尤其是免疫過敏性。治療過程中，需要及時(shí)檢查肝功能變化。