腹腔熱灌注化療在腹膜癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀

詹宏杰，梁寒

0 引言

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）是一種應(yīng)用腹腔灌注技術(shù)，利用溫?zé)嵝?yīng)以及化療藥物治療腹膜癌（peritoneal carcinoma,PC）的綜合療法[1]。自1980年Spratt等首次報(bào)道HIPEC技術(shù)以來(lái)[2]，近40年的臨床應(yīng)用表明HIPEC對(duì)PC具有很好的療效。隨著對(duì)PC生物學(xué)機(jī)制研究的不斷深入和HIPEC醫(yī)療設(shè)備的逐步革新，HIPEC在治療PC中得到了廣泛的臨床應(yīng)用[3-9]。2020年初出版的《中國(guó)腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2019版）》對(duì)我國(guó)HIPEC在PC治療中的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制和療效評(píng)價(jià)等問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)闡述[10]。本文就PC熱灌注化療領(lǐng)域的現(xiàn)狀、存在的問(wèn)題及未來(lái)的發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

1 腹膜癌熱灌注化療領(lǐng)域的現(xiàn)狀

1.1 PC的發(fā)生機(jī)制

腹膜是腹腔中由間皮細(xì)胞構(gòu)成、結(jié)締組織支持的膜狀結(jié)構(gòu)，包覆大部分腹腔內(nèi)器官，能夠分泌黏液潤(rùn)濕臟器表面，減少摩擦并對(duì)沖擊起到保護(hù)作用。此外，腹膜上含有的血管和淋巴，為腹腔內(nèi)臟器提供營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)，也成為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的沃土。胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、惡性腹膜間皮瘤、胰腺癌、膽管癌和肝癌等腹腔惡性腫瘤是繼發(fā)性PC的重要來(lái)源，腫瘤細(xì)胞作為“種子”在腹膜上著生定植，在腹膜的“土壤”上迅速發(fā)展，最終導(dǎo)致PC的發(fā)生[1,11]。原發(fā)性PC主要發(fā)生在女性卵巢外腹膜處，其臨床特點(diǎn)與卵巢癌類似，病因有兩個(gè)主要觀點(diǎn)，一是女性腹膜與苗勒氏管上皮有共同的胚胎來(lái)源，因此與卵巢有相似的癌變機(jī)制；二是由于胚胎使其性腺遷移途徑中遺留下的卵巢組織發(fā)生惡變[12]。早期對(duì)PC的認(rèn)識(shí)是它被定義為是一種癌細(xì)胞廣泛轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，常診斷為癌癥晚期或終末期，通常的治療方案以保守治療為主，外科干預(yù)也僅僅采取姑息性的減瘤手術(shù)。目前，腫瘤學(xué)界認(rèn)為PC是一種區(qū)域性癌轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)HIPEC結(jié)合其他治療方法能夠進(jìn)行有效的治療。

1.2 PC的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

目前HIPEC術(shù)前需要對(duì)PC的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，其主要的依據(jù)是病灶大小和位置，規(guī)范是根據(jù)Harmon和Sugarbaker提出的腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index,PCI）而系統(tǒng)量化PC的累計(jì)范圍[13]。通過(guò)PCI的計(jì)算方法，將患者腹部劃分為13部分，根據(jù)每部分內(nèi)病灶的大?。?esion size,LS）分別打分，以肉眼可見最大結(jié)節(jié)直徑為主要評(píng)分對(duì)象，最終求和得到PCI，見圖1。

圖1 腹膜癌指數(shù)計(jì)算模式圖Figure 1 Calculation model of peritoneal carcinoma index

HIPEC術(shù)后減瘤的滿意程度常用Jacquet和Sugarbaker制定的CC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，見表1，對(duì)術(shù)后腫瘤大小進(jìn)行評(píng)估，CC-0和CC-1被認(rèn)為術(shù)后減瘤手術(shù)達(dá)到滿意結(jié)果[14]。

表1 減瘤手術(shù)的CC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 CC score standard of tumor reduction surgery

1.3 HIPEC在PC治療中的作用機(jī)制

PC病灶位于“血液-腹膜屏障”的保護(hù)下，常規(guī)的親水性藥物難以到達(dá)腫瘤組織，而在未達(dá)到有效藥物濃度情況下，PC的治療效果往往表現(xiàn)不佳。單純?cè)黾铀幬飫┝康娜碇委煏?huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重的健康威脅，因此PC的治療一直是醫(yī)學(xué)界的重大難題。

HIPEC通過(guò)腹腔灌注的方法使得腹膜充分地與化療藥物接觸，在腫瘤組織附近的藥物濃度超出常規(guī)用藥血液中的藥物濃度20～1000倍[15]。持續(xù)的高濃度化療藥物增加了腫瘤細(xì)胞與藥物接觸的機(jī)會(huì)，最大程度地消滅腫瘤細(xì)胞，提高了化療藥物的療效，減少全身治療的毒性反應(yīng)。熱療是殺死腫瘤細(xì)胞的另一重要手段[16-17]，43℃持續(xù)1 h能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，造成腫瘤細(xì)胞不可逆的損傷，而正常細(xì)胞能夠耐受47℃持續(xù)1 h，HIPEC利用合適的溫度和處理時(shí)間可以對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行消減[18]。在細(xì)胞水平和小鼠移植瘤模型中研究發(fā)現(xiàn)，熱療主要通過(guò)上調(diào)細(xì)胞黏附因子和凋亡相關(guān)基因的表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡[19-20]。此外，較高的溫度可以抑制血管形成，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感度，增強(qiáng)藥物的滲透深度[21]，導(dǎo)致熱休克蛋白變性，誘發(fā)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞[22]。另外，HIPEC灌注液循環(huán)對(duì)腹膜組織不斷沖刷，機(jī)械性地剪切力也能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞的直接死亡[23]。

HIPEC除了對(duì)治療PC療效顯著外，對(duì)臟器腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)也具有一定的預(yù)防轉(zhuǎn)移作用。在肝、脾、胃、腸等器官的腫瘤進(jìn)行治療后，采用HIPEC對(duì)腹膜的熱化療處理能有效抑制腫瘤經(jīng)腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生，我們之前的研究發(fā)現(xiàn)HIPEC在治療胃癌過(guò)程中表現(xiàn)出較好的預(yù)后[24-26]，同時(shí)正在開展胃癌D2根治術(shù)后的HIPEC療效的三期臨床研究（NCT02356276），現(xiàn)已取得了滿意的結(jié)果。隨著理論和技術(shù)的不斷進(jìn)步，HIPEC已經(jīng)成為預(yù)防和治療PC的最優(yōu)選擇，結(jié)合其他多種治療方法能夠有效地控制病情，達(dá)到令人滿意的療效。

1.4 HIPEC治療技術(shù)的發(fā)展

自1980年首次使用HIPEC技術(shù)至今，HIPEC已經(jīng)有了近四十年的發(fā)展歷程，其應(yīng)用方法經(jīng)歷了4個(gè)主要時(shí)期[27-28]。（1）溫?zé)峁嘧⒁褐苯庸嘧?。早期的HIPEC在開腹或者腹腔穿刺后將混合化療藥物的溫?zé)峁嘧⒁褐苯訉?dǎo)入患者腹腔中，保留一定時(shí)間吸出。雖然該方法簡(jiǎn)單易行，但是由于體溫調(diào)節(jié)作用，灌注液的熱溫持續(xù)時(shí)間很短，療效一般。（2）內(nèi)生場(chǎng)溫?zé)峁嘧ⅰ岑煓C(jī)的使用可以對(duì)患者腹腔內(nèi)的灌注液進(jìn)行加溫，從而將灌注液維持在一定的溫度，解決了直接灌注造成的溫?zé)岢掷m(xù)時(shí)間短的問(wèn)題。但是由于不能精準(zhǔn)控溫，腹腔內(nèi)熱量分布不均以及電極加熱部位溫度過(guò)高等問(wèn)題阻礙了臨床上的推廣使用。（3）恒溫水浴箱、微波加熱灌注。通過(guò)恒溫水浴箱或者微波持續(xù)加溫灌注液，將恒定有效溫度的灌注液通過(guò)動(dòng)力泵注入患者腹腔內(nèi)，可以借助引流管形成循環(huán)灌注，是一種較為成熟穩(wěn)定的HIPEC技術(shù)，但是其溫度控制的精確度不高。（4）高精度持續(xù)虛化熱灌注。此類方法利用HIPEC方法專門制作的高精度溫控循環(huán)醫(yī)療設(shè)備實(shí)現(xiàn)，是對(duì)恒溫水浴箱、微波加熱法的升級(jí)改進(jìn)，一般具有內(nèi)外雙循環(huán)系統(tǒng)，內(nèi)循環(huán)管路為含有化療藥物的灌注液，在腹腔和灌注袋之間循環(huán)，外循環(huán)則為密閉的熱傳導(dǎo)系統(tǒng)。內(nèi)外循環(huán)通過(guò)熱交換器進(jìn)行熱量傳遞，通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行精準(zhǔn)控制，從而保證腹腔內(nèi)溫度維持在較為恒定的溫度[29-30]。目前臨床常用的腹腔熱灌注化療設(shè)備有RHL-2000A型腹腔熱灌注機(jī)，HGGZ-102體腔熱灌注治療系統(tǒng)，體腔熱灌注治療系統(tǒng)BR-TRG-Ⅰ型和Ⅱ型，見圖2。

雖然HIPEC的技術(shù)不斷進(jìn)步，但是一直缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。目前歐美國(guó)家所使用的HIPEC技術(shù)存在著很大的差別，用藥類型和劑量、循環(huán)方式、有效治療溫度都不盡相同，因此不能科學(xué)準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)HIPEC的臨床療效。我國(guó)于2016年由臨床專家共同發(fā)表的《腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2016版）》對(duì)HIPEC技術(shù)進(jìn)行了規(guī)范化描述，制定了中國(guó)HIPEC標(biāo)準(zhǔn)[31]，特別是對(duì)于灌注溫度（43±0.1）℃、灌注時(shí)間（60～90 min）、灌注間隔（24 h）、灌注容量（4～6 L）和灌注速率（400～600 ml/min）有了明確的規(guī)定，建立了高精度、大容量、持續(xù)循環(huán)、恒溫灌注的HIPEC技術(shù)方法，從而更好地評(píng)價(jià)和推廣HIPEC，推動(dòng)技術(shù)方法的不斷進(jìn)步和革新。

1.5 HIPEC的常用化療藥物

圖2 常用腹腔熱灌注化療設(shè)備Figure 2 Common hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(HIPEC) equipment

表2 HIPEC的常用化療藥物Table 2 Common chemotherapy drugs for HIPEC

化療藥物的選擇對(duì)于HIPEC的療效起到了至關(guān)重要的作用，選擇腹腔穿透力強(qiáng)、腹膜吸收率高、熱療提高敏感度的藥物能取得較為理想的預(yù)后[32]，常見的HIPEC化療藥物，見表2[10]。此外，對(duì)于繼發(fā)性PC患者，除了考慮原發(fā)癌種類型外，還要結(jié)合以往的化療治療史，避免敏感度藥物的使用?；熕幬飫┝康倪x擇上主要遵循系統(tǒng)化療的用量標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床應(yīng)用上還需要考慮患者的個(gè)體差異，如年齡、身體狀況、藥物耐受性等，進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。HIPEC的灌注液主要以0.9%氯化鈉溶液為主，但是對(duì)于奧沙利鉑和卡鉑等藥物，由于其在0.9%氯化鈉溶液中的藥效不穩(wěn)定，常采用5%葡萄糖液作為灌注液。

1.6 HIPEC的聯(lián)合療法

HIPEC作為治療PC的主要技術(shù)方法，常與其他治療方法相結(jié)合，以提高PC患者的生存期和生活質(zhì)量。目前比較常見的聯(lián)合治療方案主要有三種：腫瘤根治術(shù)（cancer radical resection,CRR）聯(lián)合HIPEC（CRR+HIPEC）、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）聯(lián)合HIPEC（CRS+HIPEC）和CRR+CRS+HIPEC。

目前，CRS+HIPEC是臨床上治療腹膜癌最常用的方法，CRS手術(shù)通過(guò)清除腹腔內(nèi)肉眼可見的病灶，將殘余的腫瘤直徑控制在0.25 cm以下，從而大幅降低腫瘤負(fù)荷，增強(qiáng)HIPEC的治療效果，提高PC患者的預(yù)后[33]。但值得注意的是，CRS+HIPEC治療后伴隨的不良事件發(fā)生率較高，常見的不良事件有腹腔膿腫、吻合口瘺、膽瘺、腸瘺、腸梗阻、切口裂開、肺部感染等，其發(fā)生率主要與PCI評(píng)分、手術(shù)的時(shí)間、吻合口數(shù)量等有關(guān)[10]。

1.7 HIPEC治療的注意事項(xiàng)

在HIPEC治療過(guò)程中，PC患者常伴有發(fā)熱發(fā)汗、心率增加以及消化道反應(yīng)等癥狀，這些臨床表現(xiàn)可以提示術(shù)中患者的身體狀態(tài)。血容量不足會(huì)引起患者發(fā)汗，心率過(guò)快，當(dāng)心率超過(guò)120次/分鐘時(shí)，應(yīng)該考慮加強(qiáng)補(bǔ)液。當(dāng)麻醉藥物和灌注液體用量過(guò)高時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)呼吸抑制和血氧飽和度降低等癥狀，應(yīng)降低藥物濃度、減少灌注液體，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)立即停止治療。HIPEC術(shù)中患者體溫會(huì)略有升高，在38.5℃以下都屬于正常范圍；體溫如果超出范圍應(yīng)考慮是否存在合并感染，及時(shí)進(jìn)行有效處理。胃腸道反應(yīng)需要給予抑酸劑、止吐藥和解痙攣處理。此外，HIPEC手術(shù)后部分患者會(huì)伴有一些并發(fā)癥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行預(yù)防性檢查，提供有效治療方案。如通過(guò)對(duì)外周血白細(xì)胞的變化判斷患者是否出現(xiàn)骨髓抑制，通過(guò)對(duì)胃腸功能的檢查判斷患者是否出現(xiàn)胃排空障礙和腸麻痹等癥狀，檢查是否有吻合口漏的發(fā)生等[10]。因此，在HIPEC治療過(guò)程中，需要術(shù)前提前做好準(zhǔn)備工作，對(duì)于術(shù)中和術(shù)后可能出現(xiàn)的問(wèn)題做到及時(shí)應(yīng)對(duì)，從而降低患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后。

2 HIPEC存在的問(wèn)題

盡管HIPEC技術(shù)已經(jīng)有近四十年的臨床發(fā)展歷史，但是在治療PC過(guò)程中目前仍然存在一些需要說(shuō)明和解決的問(wèn)題?，F(xiàn)在認(rèn)為熱療、化療和機(jī)械性沖刷是HIPEC能夠有效清除PC腫瘤細(xì)胞的三個(gè)主要機(jī)制，但是三者間如何協(xié)同合作以及其背后的分子調(diào)控機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。目前，先進(jìn)的HIPEC設(shè)備能夠達(dá)到精準(zhǔn)溫控，擁有完善的腹腔灌注系統(tǒng)，技術(shù)層面上已經(jīng)達(dá)到理論要求，進(jìn)一步提升的空間不大。只有闡明HIPEC治療PC的分子機(jī)制，才能從根本上改善HIPEC的方法，提高治療PC的療效，為HIPEC的進(jìn)一步發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。HIPEC技術(shù)在預(yù)防和治療PC方面雖然已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可和臨床應(yīng)用，但是不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用的HIPEC治療方案不同，很難進(jìn)行多中心大樣本的HIPEC的臨床研究，并且由于缺乏規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，前瞻性的臨床研究報(bào)道也很少，導(dǎo)致目前對(duì)HIPEC治療PC的總體療效不能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。針對(duì)PC患者原發(fā)癌種和身體狀況的不同，如何制定個(gè)性化的HIPEC治療方案，選擇合適的溫度、灌注液和化療藥物，仍需要進(jìn)一步開展臨床研究對(duì)治療方案進(jìn)行優(yōu)化。此外，對(duì)于HIPEC和術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系研究還不清楚，雖然目前整體療效令人滿意，但是術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重地影響了PC患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

3 HIPEC臨床應(yīng)用的未來(lái)展望

為規(guī)范HIPEC操作標(biāo)準(zhǔn)，提高HIPEC在臨床上的療效，2016年和2020年我國(guó)腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家協(xié)作組和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腹膜腫瘤專業(yè)委員會(huì)先后制定了《腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2016版）》和《中國(guó)腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2019版）》，提出了較為詳細(xì)的國(guó)內(nèi)HIPEC規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。在此規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，進(jìn)行前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究成為可能。利用生物信息學(xué)和大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，解析HIPEC治療PC的作用機(jī)制，挖掘HIPEC療效相關(guān)的關(guān)鍵因素，包括基因突變、臨床指標(biāo)以及身體狀況等，對(duì)HIPEC術(shù)前進(jìn)行全面評(píng)估，從而制定合理治療方案，對(duì)于提高PC患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。同時(shí)，對(duì)HIPEC并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行全面分析，規(guī)范手術(shù)治療操作，減少PC手術(shù)的副作用也將成為未來(lái)重點(diǎn)研究方向。此外，探討HIPEC與其他藥物結(jié)合的治療方案，發(fā)揮HIPEC灌注與腫瘤直接接觸的優(yōu)勢(shì)，提高微環(huán)境藥物濃度，能夠?yàn)樵鰪?qiáng)藥物療效提供新的思路。相信隨著臨床醫(yī)學(xué)以及交叉學(xué)科的不斷發(fā)展，未來(lái)HIPEC技術(shù)將得到不斷完善和升級(jí)，將會(huì)顯著提高PC的治療水平，改善患者的生存情況。