抗血管生成靶向藥物相關(guān)性腎臟損傷的研究進展

馮青燕，徐金升，白亞玲

0 引言

隨著抗血管生成靶向藥物的廣泛使用，該類藥物作為晚期實體腫瘤治療手段的一部分已經(jīng)成為一些情況下的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，在治療晚期結(jié)直腸癌[1]、腎細胞癌[2]、非小細胞肺癌[3]等腫瘤中取得了良好的效果，能夠顯著提高抗腫瘤療效，提高患者生存率，但在使用過程中仍存在嚴重不良反應(yīng)，如心臟毒性、高血壓、腎損傷等。因此了解這些常見不良反應(yīng)及其潛在機制有利于更準(zhǔn)確和更及時地診斷、制定合理的治療方案來減少患者的死亡率，改善患者的生存質(zhì)量。目前有關(guān)抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致的腎臟損傷的研究較少，因此本文著重討論抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致腎臟損傷的潛在機制及其作為抗血管生成藥物的臨床有效生物標(biāo)志物的潛在作用。

1 抗血管生成靶向藥物的概述

血管生成是指已有的血管形成新的血管的過程，它參與了機體的病理和生理過程。對于腫瘤組織而言，腫瘤血管生成是腫瘤生長、進展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[4]。因此，抑制腫瘤血管生成便成為治療實體腫瘤的一種辦法，抗血管生成靶向藥物成為當(dāng)前的研究熱點。參與血管生成的因素有很多，其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）發(fā)揮著最重要的作用。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族包括8個成員：VEGF A到VEGF F及胎盤生長因子（PLGF）和EG-VEGF[5]，而VEGF A最為重要。因此VEGF抑制劑大致可分為以下三類：抗VEGF抗體（如貝伐單抗（Bevacizumab））、VEGF受體競爭劑（如阿柏西普（Aflibercept））和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑（如索拉菲尼（Sorafenib）、蘇尼替尼（Sunitinib）等）。

2 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性腎臟損傷的發(fā)病情況

抗血管生成靶向藥物導(dǎo)致的腎臟損傷常表現(xiàn)為蛋白尿、腎小球血栓性微血管病、急性腎衰等，以蛋白尿最為多見。在常規(guī)的臨床實踐中，蛋白尿的檢測方法包括比色試紙、24 h尿液采集和尿蛋白/肌酐比值。根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）v4.0，蛋白尿的評判標(biāo)準(zhǔn)如下：1級：尿蛋白＜1.0 g/24 h；2級：尿蛋白1.0～3.5 g/24 h；3級：尿蛋白≥3.5 g/24 h。

2.1 貝伐珠單抗是一種重組人源單克隆抗體，能與所有已知的血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）亞型結(jié)合，通過阻斷內(nèi)皮細胞表面VEGF-A與VEGF受體（主要是VEGFR-1和VEGFR-2）結(jié)合，發(fā)揮抗血管生成作用[6]，因為VEGF-A與VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合，會促進內(nèi)皮細胞增殖，激活生存途徑，形成新生血管。因此貝伐珠單抗在治療晚期癌癥方面發(fā)揮重要作用[7-8]。在一項關(guān)于貝伐珠單抗治療患者的匯總分析顯示（n=14 548）中，貝伐珠單抗組和對照組的任意級蛋白尿發(fā)生率分別為8.2%（733/8 917）和4.6%（257/5 631），而3/4級蛋白尿發(fā)生率分別為1.4%和0.2%（P＜0.0001）[9]。一項關(guān)于治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Meta分析（貝伐珠單抗組21 902例，對照組20 608例），顯示在一線氟尿嘧啶單次化療中加入貝伐珠單抗能顯著延長老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的無進展生存率和總生存率，但腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率遠高于對照組（25.6%vs.8.2%）[10]。貝伐珠單抗導(dǎo)致的腎臟損傷不僅包括蛋白尿，還包括肌酐升高、電解質(zhì)紊亂。關(guān)于依維莫司和貝伐珠單抗治療婦科腫瘤的臨床試驗（n=50）報道出現(xiàn)任意等級電解質(zhì)紊亂、尿蛋白與肌酐比值升高不良反應(yīng)的患者為24例（48%）[11]。

2.2 阿柏西普通過競爭性阻斷VEGF與受體結(jié)合發(fā)揮作用，是一種比貝伐珠單抗更有效的VEGF抑制劑。在一項關(guān)于阿柏西普治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究中（n=62），出現(xiàn)所有等級尿肌酐升高的比例為96.8%，3/4級肌酐升高發(fā)生率為1.6%。然而出現(xiàn)所有等級蛋白尿的比例為82.3%，高級別蛋白尿發(fā)生率為21%[1]。在另一項治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究中（實驗組阿柏西普+FOLFIRI n=111，對照組安慰劑+FOLFIRIn=33），實驗組中出現(xiàn)任意等級蛋白尿的患者為20例（18%），3/4級蛋白尿患者為10例（9%），而對照組未出現(xiàn)蛋白尿[12]。

2.3 索拉菲尼酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）通過阻斷VEGF結(jié)合下游信號，達到抑制腫瘤血管生成的目的。索拉菲尼是第一個也是唯一一個被批準(zhǔn)為治療晚期肝癌的酪氨酸激酶抑制劑[13]，同時索拉菲尼也可靶向Raf/Mek/Erk通路，具有雙重抗癌機制[14]。一項關(guān)于索拉菲尼治療晚期肝癌的Meta分析顯示出現(xiàn)全等級蛋白尿的概率為11.6%，3、4級蛋白尿為0.9%[15]。而在另一項關(guān)于索拉菲尼與列文替尼治療晚期肝癌比較的研究中顯示列文替尼組（n=476）所有等級蛋白尿117例（25%），高等級蛋白尿27例（6%），而索拉菲尼組（n=475）所有等級蛋白尿54例（11%），高等級蛋白尿8例（2%）[16]。

2.4 蘇尼替尼是治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（mRCC）的一線用藥[17]。腎臟切除是mRCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，在一項治療轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的臨床實驗中（n=450），作者通過比較蘇尼替尼組與蘇尼替尼+腎切組發(fā)現(xiàn)，兩組的總生存率（OS）（HR=0.89,95%CI:0.71～1.1）、中位總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但兩組嚴重不良反應(yīng)（3/4級）發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（42.7%vs.32.8%,P=0.04）。蘇尼替尼組發(fā)生腎或尿路疾病9例（4.2%），而蘇尼替尼+腎切組為1例（0.5%）（P=0.05）[18]。

2.5 阿西替尼（Axitinib）是一種多位點VEGF酪氨酸激酶受體抑制劑，于2018年批準(zhǔn)為晚期轉(zhuǎn)移性腎癌二線治療藥物。在一項關(guān)于腎癌（RCC）臨床試驗中，實驗組（n=356）發(fā)生全等級蛋白尿的患者83例（23.3%），對照組（n=359）發(fā)生率為7%[19]。近年來，阿西替尼常與PD-L1單克隆抗體聯(lián)用治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌[20-21]。PD-L1單克隆抗體是一種抗程序性死亡抗體，是一種抗癌的新藥[22]。一項治療晚期腎癌的臨床試驗比較Pembrolizumab（PD-L1單克隆抗體）與阿西替尼聯(lián)用組（n=432）與蘇尼替尼組（n=429），發(fā)現(xiàn)兩組存活12月的患者比例分別為89.9%和73.3%（HR=0.53,95%CI:0.38～0.74,P＜0.0001），而Pembrolizumab與阿西替尼聯(lián)用組中有75例（17.5%）發(fā)生所有等級蛋白尿，3/4級蛋白尿患者12例（2.8%），蘇尼替尼組（n=425）中有47例（11.1%）患者發(fā)生所有等級蛋白尿，6例（1.4%）患者發(fā)生3/4級蛋白尿[20]。這表明阿西替尼與PD-L1單抗聯(lián)用可能更易發(fā)生腎臟損傷。

2.6 卡博替尼（Cabozanitinib）被用于治療晚期肝癌、腎癌等。在一項治療晚期腎癌的臨床試驗中（n=653），研究者將卡博替尼與依維莫司（晚期腎癌的二線治療方案）比較發(fā)現(xiàn)卡博替尼組（n=331）和依維莫司組（n=322）發(fā)生所有等級蛋白尿的比例分別為11%和16%，3/4級蛋白尿發(fā)生率均為2%[23]。而在卡博替尼治療甲狀腺髓樣癌的臨床試驗中（n=214）僅有1例發(fā)生蛋白尿[24]，見表1。

3 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性腎臟損傷的發(fā)生機制

3.1 足細胞改變

腎小球的濾過屏障由毛細血管內(nèi)皮細胞、基膜和腎小囊臟層足細胞的足突構(gòu)成，足細胞是腎小球中產(chǎn)生VEGF的主要來源[25]。相鄰足細胞的足突交錯，形成一個30～40 nm的過濾縫，這個縫隙被一層跨膜蛋白—腎病蛋白（nephrin）所覆蓋，稱為裂孔隔膜，nephrin的酪氨酸磷酸化在濾過屏障物質(zhì)的電荷和大小選擇性方面起著關(guān)鍵性作用[26]。研究顯示，使用TKIs會導(dǎo)致裂孔隔膜、足細胞的破壞，進而導(dǎo)致蛋白尿等腎臟損害[27]。腎小球內(nèi)皮細胞表達VEGF的酪氨酸激酶受體（VEGFR-1和VEGFR-2），其中VEGFR-2最為重要[28]。Maruyama等[29]報道了1例31歲男性橫紋肌肉瘤患者經(jīng)Pazopanib治療后出現(xiàn)腎病綜合征，腎活檢顯示內(nèi)皮損傷伴足細胞改變，而停藥后，患者的蛋白尿逐漸減少，表明VEGF抑制劑引起腎臟損傷的機制與足細胞改變密切相關(guān)。

3.2 內(nèi)皮型一氧化碳合酶（eNOS）生成減少

VEGF-A/VEGFR-2的關(guān)鍵下游信號通路包括MAPK/ERK1/2、eNOS和雷帕霉素的靶點（mTOR）等。VEGF信號通路可以促進eNOS產(chǎn)生一氧化氮（NO），NO是一種血管擴張劑，迅速在內(nèi)皮內(nèi)彌散，并且能發(fā)生長期的增殖反應(yīng)，促進血管生成[30-31]。使用VEGF抑制劑，導(dǎo)致eNOS和NO減少，引起血管舒張障礙，激活了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致高血壓，進而引起蛋白尿[32]。同時有研究認為NO減少會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，破壞了腎小球的濾過屏障，引起蛋白尿[33]。

3.3 腎小球血栓性微血管病

腎小球血栓性微血管?。═MA）顯著的特征是血管內(nèi)皮細胞腫脹，部分血管腔內(nèi)可見血栓形成，與子癇前期/子癇的病理相似[34]，VEGF抑制劑常導(dǎo)致TMA[35-36]。Eremina等[28]報道了6例因使用VEGF抑制劑貝伐珠單抗導(dǎo)致腎小球血栓性微血管病的病例。為了證實腎臟內(nèi)VEGF局部減少可以導(dǎo)致腎小球血栓性微血管病，研究者靶向敲除大鼠腎臟足細胞VEGF基因，強力霉素誘導(dǎo)4周后，62只VEGF突變大鼠出現(xiàn)蛋白尿、肌酐升高。電鏡觀察顯示出典型的腎小球血栓性微血管病變。Pfister等[37]對接受VEGF抑制劑后患TMA的患者進行腎臟活檢，并與其他原因（如非典型溶血性蛋白尿綜合征、高血壓）導(dǎo)致的TMA比較，發(fā)現(xiàn)前者的典型形態(tài)特征為節(jié)段性腎小球毛細血管微動脈瘤和節(jié)段性透明蛋白病。

4 腎臟損傷與藥物治療效果的聯(lián)系

在VEGF抑制劑治療晚期癌癥過程中，常常會發(fā)生蛋白尿、肌酐升高、TMA等腎臟損傷。有研究試圖將這些腎臟損傷與藥物治療效果、預(yù)后聯(lián)系起來，但結(jié)果矛盾。Carvalho等[38]評估了140例接受貝伐珠單抗治療的膠質(zhì)瘤患者的生存和臨床數(shù)據(jù)以及蛋白尿等不良反應(yīng)發(fā)生率，通過統(tǒng)計學(xué)方法得出，發(fā)生蛋白尿患者的PFS為10月（95%CI:4.9～15.0），而無蛋白尿患者的PFS為4月（P=0.002），表明貝伐珠單抗治療期間發(fā)生的蛋白尿與延長無進展生存期有關(guān)，多因素分析顯示蛋白尿是PFS和OS的獨立預(yù)后因素，可能是治療有效的標(biāo)志。而Khoja等[39]的研究結(jié)果則相反，研究者統(tǒng)計了50例接受VEGF抑制劑治療的患者，0～1級蛋白尿的mOS為23.9月，≥2級蛋白尿患者的mOS為4.2月（P=0.028），提示蛋白尿發(fā)生可能預(yù)示著更差的預(yù)后。因此，蛋白尿與藥物治療效果、預(yù)后的關(guān)系尚不明確，需要更多研究證實。

表1 常見VEGF抑制劑腎臟損傷表現(xiàn)Table 1 Common manifestations of renal injury with VEGF-inhibitors

5 治療與監(jiān)測

鑒于VEGF抑制劑在使用過程中常常發(fā)生腎臟損傷，降低患者的生存質(zhì)量和存活率，因此正確的評估、監(jiān)測腎臟功能、合理的治療顯得尤為重要。由于這類藥物導(dǎo)致腎臟損傷的具體機制尚未明確，目前暫無特定的指南指導(dǎo)監(jiān)測或治療方法。臨床上常通過檢測蛋白尿的程度來預(yù)測腎臟損傷。目前的標(biāo)準(zhǔn)管理是：若尿蛋白水平大于2+，則立即進行24 h尿蛋白檢測，若尿蛋白水平≥2 g/24 h，則停藥。若尿蛋白水平有所下降，則可恢復(fù)用藥，若達到腎病綜合征水平（尿蛋白≥3.5 g/24 h），則禁用[40]。Evans等[41]研究列文替尼治療晚期肝癌用UPCR（urine protein:creatinine ratio）代替24 h尿蛋白來監(jiān)測腎功能，分析發(fā)現(xiàn)UPCR與24 h尿蛋白有統(tǒng)計學(xué)意義，UPCR截斷值為2.4時，描述2級和3級蛋白尿的敏感度為96.9%，特異性為82.5%。使用這種方法可以減輕患者收集24 h尿液的負擔(dān)，同時更加完善管理體系。根據(jù)研究顯示ACEI/ARB可以降低蛋白尿程度，改善腎臟功能，因此常常用于治療VEGF抑制劑引起的腎臟損傷[40,42]。同時一些研究從VEGF抑制劑引起蛋白尿等腎臟損傷的機制出發(fā)，探索治療蛋白尿等的藥物。Lankhorst等[42]研究發(fā)現(xiàn)高劑量的卡托普利、西地那非（五磷酸二酯酶抑制劑）、馬替坦（雙內(nèi)皮素受體拮抗劑）可顯著減少蛋白尿程度，減輕腎臟組織異常，這可能是一種新的治療措施。同時，高血壓也是導(dǎo)致蛋白尿的一個重要因素，監(jiān)測血壓也是治療腎臟損傷的重要方面，合并腎臟損傷的患者血壓最好控制在130/80 mmHg以下[43]。

6 總結(jié)與展望

腎臟損傷是抗血管生成靶向藥物最常見的不良反應(yīng)之一，嚴重威脅患者的生存質(zhì)量和生存率。對靶向抗血管生成藥物充分了解，嚴密監(jiān)測蛋白尿等反映腎臟功能的指標(biāo)，早期采取減少或停用靶向抗血管生成藥物及其他治療措施，有助于挽救患者生命，最大程度改善患者生存質(zhì)量，這需要腎臟學(xué)專家、腫瘤學(xué)專家、心血管專家、護理團隊等共同協(xié)作，協(xié)調(diào)具體治療方案。