基于Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則探討心腎綜合征中藥復(fù)方組方規(guī)律

聶慧芳　鐘達(dá)源　徐文峰　葛金文

〔摘要〕 目的 基于Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則探討治療心腎綜合征（cardiorenal syndrome， CRS）中藥復(fù)方的組方用藥規(guī)律。方法 通過檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，收集治療CRS的中藥復(fù)方，采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析其中的高頻次中藥、藥物配伍及歸經(jīng)規(guī)律。結(jié)果 檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資源共篩選出24個中藥復(fù)方，涉及84味中藥，藥物總詞頻271次，關(guān)聯(lián)結(jié)果顯示：治療CRS運(yùn)用最多的藥物是補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥及利水滲濕藥;詞頻最高的藥物是茯苓和白術(shù)，二階關(guān)聯(lián)支持度最高的是白術(shù)和茯苓配伍，三階關(guān)聯(lián)支持度最高的是白術(shù)和“附子+茯苓”配伍，四階關(guān)聯(lián)支持度最高的是白術(shù)和“黃芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黃芪+桂枝+白術(shù)”兩組配伍。歸經(jīng)頻次顯示，中藥主要歸脾、肺、心、腎經(jīng);藥物歸經(jīng)二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析支持度最高的是肺脾和胃脾。結(jié)論 治療CRS的中藥復(fù)方中茯苓、黃芪、桂枝、白術(shù)配伍支持度最高，臨床當(dāng)結(jié)合辨證，以此配伍為基礎(chǔ)進(jìn)行組方遣藥。

〔關(guān)鍵詞〕 心腎綜合征;中藥復(fù)方;組方規(guī)律;Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則

〔中圖分類號〕R256.5? ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.01.024

〔Abstract〕 Objective To study the rules of compound prescription of traditional Chinese medicine （TCM） in the treatment of cardiorenal syndrome （CRS） based on Apriori association rules. Methods Through searching CNKI， Wanfang database and VIP database of China biomedical literature service system， the Chinese herbal compound prescriptions for CRS were collected. Apriori association rules algorithm was used for data mining， and the high frequency of TCM， drug compatibility and the regularity of meridian tropism were analyzed. Results A total of 24 compound prescriptions of TCM were selected through literature and data resources， 84 kinds of TCM were involved， and the total word frequency of drugs was 271. The association results showed that the drugs most commonly used in the treatment of CRS were drugs for tonifying deficiency， promoting blood circulation and removing blood stasis， and diuresis and dampness. The drugs with the highest word frequency were Fuling （Poria） and Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma）， the compatibility of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and Fuling （Poria） was the highest in the second-order correlation， the compatibility of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and "Fuzi （Aconiti Lateralis Radix Praeparaia） + Fuling （Poria）" was the highest in the third-order correlation， and the compatibility of the two groups of Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） and "Huangqi （Astragali Radix） + Guizhi （Cinnamomi Ramulus） + Fuling （Poria）"， Fuling （Poria） and "Huangqi （Astragali Radix） + Guizhi （Cinnamomi Ramulus） + Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma）" were the highest in the fourth-order correlation. According to the frequency of meridian tropism， traditional Chinese medicine mainly belonged to spleen， lung， heart and kidney meridians; the highest second-order correlation reliability of drug meridian tropism was the lung and spleen， and the stomach and spleen. Conclusion The association analysis of the CRS prescriptions found that the compatibility of Fuling （Poria）， Huangqi （Astragali Radix）， Guizhi （Cinnamomi Ramulus）， Baizhu （Atractylodes Macrocephala Rhizoma） had the highest degree of support. Clinically， it should be combined with syndrome differentiation and based on compatibility to make prescription and dispatch drugs.

〔Keywords〕 cardiorenal syndrome; compound prescription of traditional Chinese medicine; rules of compound prescription; Apriori association rules

心腎綜合征（cardiorenal syndrome， CRS）是心臟或腎臟由于急性或慢性功能障礙而導(dǎo)致另一器官急性或慢性功能損傷的臨床綜合征[1-2]，病因病機(jī)復(fù)雜，臨床上多以難糾正的心力衰竭或腎衰竭為特點，以尿量顯著減少、頑固性水腫、喘促不能平臥等為主要臨床表現(xiàn)。近年來，CRS的發(fā)病率逐年上升，致死率較高，嚴(yán)重危害患者的生命健康[3]。西醫(yī)常規(guī)治療藥物包括血管活性藥物、神經(jīng)激素拮抗劑和利尿劑，但治療效果并不理想[4-6]。有研究表明，中藥復(fù)方能顯著提高CRS的臨床有效率，改善CRS患者的心腎功能[7-8];中藥、西藥聯(lián)合治療CRS能夠降低西藥不良反應(yīng)及提高臨床療效[9-11]。這肯定了中藥復(fù)方的療效，也表明中藥復(fù)方治療CRS具有遠(yuǎn)大前景。中藥復(fù)方中含有大量的化學(xué)成分，可以多靶點、多途徑作用于CRS，但是由于CRS病因病機(jī)及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，臨床組方遣藥時不能很好把握中藥間的配伍關(guān)系。本研究基于文獻(xiàn)研究，以Apriori算法對治療CRS的中藥復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析，挖掘藥物間的配伍規(guī)律，為臨床上對CRS進(jìn)行辨證組方遣藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)

治療CRS的所有隨機(jī)對照試驗;治療組包含中藥復(fù)方，且復(fù)方治療給藥方法為內(nèi)服;對照組未使用中藥復(fù)方;組成相同者只錄入1次復(fù)方。

1.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)

與CRS無關(guān)的文獻(xiàn);合并腫瘤、白血病等重大疾病的文獻(xiàn);綜述文獻(xiàn);病例個案;治療措施不涉及中藥復(fù)方或治療措施為針劑、丸散等非復(fù)方湯劑的文獻(xiàn)。

1.3? 檢索策略

（1）數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫;（2）檢索時間：自建庫起至2019年9月1日;（3）檢索詞：心腎綜合征;（4）檢索策略：以主題詞檢索的途徑進(jìn)行。

1.4? 中藥名稱規(guī)范

參照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[12]規(guī)范統(tǒng)一中藥名稱，如炙甘草統(tǒng)稱為甘草。

1.5? 數(shù)據(jù)處理及分析

Apriori算法是應(yīng)用非常廣泛的一種關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法[13]。該算法可對事務(wù)性數(shù)據(jù)庫進(jìn)行挖掘，得到相互關(guān)聯(lián)的屬性，并可計算支持度和置信度，以得到較為可靠的結(jié)果。將文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整理完之后，統(tǒng)計各個中藥的詞頻，并將詞頻從高到低進(jìn)行排序。然后通過SPSS clementine 12.0軟件進(jìn)行Apriori數(shù)據(jù)挖掘，分析各中藥之間的配伍關(guān)系，對中藥配伍進(jìn)行二階、三階、四階濾分析，對中藥歸經(jīng)進(jìn)行頻次及二階關(guān)聯(lián)分析，探索其內(nèi)在處方用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1? 藥物頻次分析

經(jīng)過文獻(xiàn)檢索及篩選，最終納入文獻(xiàn)24篇，涉及24種中藥復(fù)方、84味中藥，總計藥物頻次271次，其中頻次為1～3次的中藥有62味，頻次大于4次的中藥有22味。詳見表1。

2.2? 藥物功效頻次分析

84味中藥參照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》可分為16類，出現(xiàn)頻次最高的是補(bǔ)虛藥，再往后分別是活血化瘀藥、利水滲濕藥、溫里藥等等。詳見表2。

2.3? 中藥配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置最大后項為3、支持度≥25%、置信度≥80%，對中藥配伍進(jìn)行二階、三階、四階過濾分析。

2.3.1? 二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析? 二階關(guān)聯(lián)規(guī)則涉及16條關(guān)系，其中，支持度最高的是白術(shù)和茯苓配伍，其支持度和置信度分別為79.1%、84.2%。詳見表3。

2.3.2? 三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析? 三階關(guān)聯(lián)規(guī)則涉及17條關(guān)系，其中支持度最高的是白術(shù)和“附子+茯苓”配伍，其支持度和置信度分別為45.8%、81.8%。見表4。

2.3.3? 四階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析? 四階關(guān)聯(lián)規(guī)則涉及6條關(guān)系，其中白術(shù)和“黃芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黃芪+桂枝+白術(shù)”兩組配伍的支持度和置信度最高，分別為25.0%、100%。見表5。

2.4? 中藥配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系分析

Apriori網(wǎng)絡(luò)關(guān)系分析結(jié)果顯示，白術(shù)、茯苓、桂枝、黃芪、附子關(guān)系最為緊密。詳見圖1。

2.5? 藥物歸經(jīng)頻次分析

將84味中藥參照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》的歸經(jīng)進(jìn)行分類，1味中藥可以歸于幾條不同的經(jīng)，將歸經(jīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次分析，結(jié)果顯示歸脾、肺、心、腎經(jīng)的藥物最多，頻次分別為161、124、121、101次。見表6。

2.6? 藥物歸經(jīng)關(guān)聯(lián)分析

根據(jù)84味中藥的歸經(jīng)頻次，設(shè)置最大后項為1、支持度>30%、置信度>40%對中藥歸經(jīng)進(jìn)行二階過濾分析，結(jié)果顯示支持度最高的歸經(jīng)聯(lián)系是“肺脾”“胃脾”，其支持度和置信度分別為44.0%、40.5%。見表7。

3 討論

3.1? 用藥規(guī)律

本研究納入文獻(xiàn)24篇，涉及24種中藥復(fù)方、84味中藥，總計藥物頻次271次。經(jīng)分析，中藥頻次最高的是茯苓，藥物功效頻次最高的是補(bǔ)虛藥，然后是活血化瘀藥、利水滲濕藥;中藥配伍二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析支持度最高的是白術(shù)和茯苓配伍，三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析支持度最高的是白術(shù)和“附子、茯苓”配伍，四階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析支持度最高的是白術(shù)和“黃芪+桂枝+茯苓”、茯苓和“黃芪+桂枝+白術(shù)”兩組配伍;中藥配伍網(wǎng)絡(luò)分析圖顯示白術(shù)、茯苓、黃芪、桂枝關(guān)系緊密。其中，茯苓性味平甘，入心、肺、脾經(jīng)，具有滲濕利水、健脾和胃、寧心安神的功效，可以用于治療心悸、怔忡、小便不利、水腫等;白術(shù)味苦、甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)，具有健脾益氣、燥濕利水的功效;桂枝味辛、甘，性溫，入肺、心、膀胱經(jīng)，甘溫而能運(yùn)脾化濕，又入膀胱經(jīng)而能溫陽化氣，以行水濕痰飲之邪，用于痰飲、蓄水證;黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，具有益氣固表、斂汗固脫、托瘡生肌、利水消腫之功效。藥物歸經(jīng)頻次顯示，治療CRS的中藥主要歸脾、肺、心、腎經(jīng);藥物歸經(jīng)二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析支持度最高的是肺脾和胃脾。

3.2? 病因病機(jī)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為CRS患者心臟和腎臟的損傷互為因果，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心臟和腎臟功能的共同損害，其病因病機(jī)較為復(fù)雜，主要發(fā)病機(jī)制包括器官灌注不足、神經(jīng)體液因子激活、循環(huán)負(fù)荷增加和一氧化氮（NO）/氧自由基（ROS）失衡等[14]。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)CRS的病程發(fā)展，將其歸屬為“心悸”“喘促”“水氣病”等范疇，用“心腎相交”理論來闡釋心腎兩臟生理上的聯(lián)系?！秲?nèi)經(jīng)》中指出“君火以明，相火以位”，心為君火，主血脈，腎為相火，主水，上以御下，下以輔上。心腎二者相交則神充精滿，二者不交則神去精卻，故心腎不交為CRS中醫(yī)病機(jī)所在[15]。CRS是心腎不交的典型代表[16]，其病位在心、腎，累及脾、肺。周育平等[17]提出，心腎不交是CRS的核心，其主要病理產(chǎn)物是水飲。楊曉媛等[18]認(rèn)為，心腎虧虛是CRS的發(fā)病機(jī)制，陽虛水泛，水氣凌心，水寒射肺，泛溢肌膚。陽秋芳等[19]亦提出，CRS主要病機(jī)是心腎陽虛。邢海濤等[20]從“血不利則為水”探析CRS的發(fā)病機(jī)制。在CRS西醫(yī)復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制尚未明確的前提下，運(yùn)用中醫(yī)“心腎相關(guān)”理論來調(diào)節(jié)陰陽、水火，交通心腎可以達(dá)到某種程度上的治療作用，并且在疾病的防治傳變中更具有理論優(yōu)勢。

本文基于Apriori算法，分析治療CRS中藥復(fù)方中各種藥物的頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則，進(jìn)一步證實了該病病機(jī)核心為心腎不交，多屬心腎虧虛，瘀血、水飲蓄積之虛實夾雜證[21]。正是由于本病核心病機(jī)為心腎不交，本虛標(biāo)實，故本研究結(jié)果中補(bǔ)虛藥的頻次最高，其中茯苓能夠健脾寧心，白術(shù)能夠健脾益氣，黃芪能夠補(bǔ)肺健脾。脾主運(yùn)化，為后天之本、氣血生化之源，健脾能益腎，健脾亦能補(bǔ)心，故健脾藥頻次最高。然而本病又以瘀血阻絡(luò)、水飲停聚為標(biāo)，故臨床上活血化瘀藥、利水滲濕藥頻次僅次于補(bǔ)虛藥。其中茯苓、白術(shù)、黃芪補(bǔ)脾肺之氣，氣旺則血行，氣行則水行;桂枝、葶藶子能夠溫陽、利水。故本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療CRS的中藥復(fù)方中白術(shù)、黃芪、桂枝、茯苓配伍最常用，臨床當(dāng)結(jié)合辨證，以此配伍為基礎(chǔ)對CRS進(jìn)行組方遣藥。

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