中藥復方新藥立題依據(jù)的臨床問題探討

郭潔+董宇+唐健元

[摘要]針對醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)對中藥復方新藥申請臨床研究立題依據(jù)認識不足的情況，從臨床技術(shù)評價角度，對近年來中藥復方新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和路徑進行了回顧分析，并對臨床評價中存在的相關(guān)問題，從組方合理性、人用經(jīng)驗和臨床研究方案角度探討分析，提出了中藥復方新藥臨床技術(shù)評價存在的困難與對策，以期共同提高中藥新藥臨床研究的水平。

[關(guān)鍵詞] 立題依據(jù)； 中藥復方； 臨床審評

[Abstract] In view of the industry lacking of sufficient analyses on the bases of project establishment about the new drugs of traditional Chinese medicine（TCM） during their applying for the clinical research， from the perspective of clinical evaluation， this paper reviewed and analyzed the present situation and development paths of new drugs of TCM in recent years. Through the analyses of the rationality of formulations， human use experiences and clinical studies， the paper puts forward the countermeasures to solve these difficulties during the technical evaluation of new drugs of TCM in order to improve the new drugs′ clinical research.

[Key words] project basis； traditional Chinese medicine prescription； clinical evaluation

2016年國務院頒布了中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年），將“著力推進中醫(yī)藥創(chuàng)新”作為發(fā)展的重點任務。中藥復方新藥研發(fā)作為中醫(yī)藥創(chuàng)新的主要形式，以研制出具有突出臨床價值的新藥為目標，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治和整體觀的理論精髓。較化學藥物，中醫(yī)復方更適應新的疾病譜的變化趨勢，更符合“預防-治療-康復-保健”醫(yī)療保健模式。中藥復方新藥研發(fā)立題依據(jù)的合理性、新穎性從源頭決定了研發(fā)風險和創(chuàng)新性，然而，目前業(yè)內(nèi)對中藥復方新藥申請臨床研究的立題依據(jù)認識不足，體現(xiàn)在新藥申報對組方合理性、人用經(jīng)驗和臨床定位的總結(jié)分析不足，進而影響后續(xù)研發(fā)決策。筆者基于從事中藥新藥臨床技術(shù)評價工作的經(jīng)驗，對中藥復方新藥研發(fā)現(xiàn)狀進行回顧分析，對立題依據(jù)技術(shù)評價的臨床相關(guān)問題進行梳理，與同道共同探討。

1 中藥復方制劑的研發(fā)現(xiàn)狀

中藥復方新藥是在中醫(yī)理論指導下組方，最能體現(xiàn)和反映傳統(tǒng)中醫(yī)藥特色的一類新藥注冊分類。中藥復方制劑處方來源不僅包括在中醫(yī)理論指導下的當代中醫(yī)經(jīng)驗方、院內(nèi)制劑、古代名醫(yī)經(jīng)典名方，還包括基于實驗室研究的科研方，以及來自于民間經(jīng)驗的民間驗方。從近年研發(fā)趨勢和數(shù)量分析，復方藥是中藥新藥的主要研究方向?；仡?011—2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心承辦審評的中藥新藥申請臨床試驗 （investigational new drug，IND）、新藥上市申請（new drug application，NDA）的情況，其中批準的中藥新藥IND有90%（116/129）為復方制劑，批準的中藥新藥NDA 品種中有83%（57/69）為復方制劑，且復方新藥的申報量有逐年增加的趨勢（圖1）。2015年版《中國藥典》一部共頒布了1 446個中藥成方制劑標準，其中復方制劑標準比例高達92.7%，包含中藥復方制劑標準1 316個（91%），中西復方制劑標準25個（1.7%），單方制劑標準僅105個（7.3%）。

2 中藥復方新藥的研發(fā)路徑

20世紀以化學合成藥為核心的創(chuàng)新藥物占主導地位，推動了制藥科學技術(shù)和制藥產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展。以先導化合物篩選為代表的化學合成藥的研發(fā)模式經(jīng)過藥效作用機制研究，明確作用靶點、通路，進一步篩選、合成新的化合物，歷經(jīng)非臨床的安全性和有效性評價后，才能進入上市前的臨床研究。雖然近幾十年來發(fā)現(xiàn)和合成的新化合物日益增多，高通量篩選技術(shù)也得到不斷發(fā)展，但是研發(fā)高成本、高風險和低成功率，以及單靶點直接對抗治療為代表的新藥研發(fā)模式都面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)^[1]。

基于中醫(yī)理論指導和人用經(jīng)驗開展的中藥復方新藥的研發(fā)風險相對較低，其主要體現(xiàn)在：①中藥復方新藥多在中醫(yī)傳統(tǒng)理論指導下組方，要么源于醫(yī)家長期臨床經(jīng)驗，要么遵古訓循經(jīng)方，處方來源豐富；②復方新藥在治療上突出多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑、多組分有序配伍的特點；③有前期人用經(jīng)驗，臨床定位和目標人群相對明確。

3 中藥復方新藥立題依據(jù)臨床評價的技術(shù)問題

新藥研發(fā)的立題目的是解決臨床需求，核心是滿足安全性前提下，研發(fā)具有臨床價值的藥物。因此，對臨床治療現(xiàn)狀的認識和分析，人用經(jīng)驗的總結(jié)，以及申報藥物的有效性和安全性研究數(shù)據(jù)等構(gòu)成了立題依據(jù)，這通常也是臨床專業(yè)的審查重點。

3.1 組方合理性是臨床技術(shù)評價的基礎(chǔ) 合理組方是決定中藥復方新藥研發(fā)成敗的關(guān)鍵。中藥復方組方本身是一個復雜的系統(tǒng)工程，涉及中醫(yī)臨床、中藥藥理、中藥化學、中藥藥代、生物信息學等多個學科^[2]。大部分中藥復方制劑來源于臨床實踐，或為古方、名方，或為臨床經(jīng)驗方和院內(nèi)制劑等演變而來。從中藥新藥臨床評價角度，《藥品注冊管理辦法》明確規(guī)定：“中藥復方制劑應在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下組方”?！吨兴?、天然藥物申請臨床研究的醫(yī)學理論及文獻資料撰寫原則》也具體指出：“應詳細說明處方來源、應用、篩選或演變過程及篩選的依據(jù)等情況。來源于古方的應該詳細說明其具體出處、演變情況，現(xiàn)在的認識及其依據(jù)”。因此，中藥復方新藥的處方應遵循中醫(yī)理論，合理闡述方解，確保理法方藥的一致性，則是對立題依據(jù)處方合理性方面技術(shù)審查的重點內(nèi)容。

習用藥材是指國家藥品標準未收載，而在局部地區(qū)有多年生產(chǎn)、使用習慣（其他地區(qū)沒有使用習慣）的藥材品種^[3]，包括地區(qū)性民間習用藥材與少數(shù)民族習用藥材。我國民間習用藥材需關(guān)注藥材資源、基原、藥用部位、炮制方法和本草考證等，從而保證研發(fā)的可行性和環(huán)境的可持續(xù)性。

3.2 人用經(jīng)驗是支持中藥復方新藥有效性和安全性的重要依據(jù) 有效性和安全性依據(jù)是申請臨床試驗的立題關(guān)鍵，也是人用經(jīng)驗的核心要素。需要注意的是，人用經(jīng)驗不等同于臨床經(jīng)驗，涵蓋了更為豐富、復雜的信息內(nèi)容。臨床經(jīng)驗是醫(yī)生在為病人診斷和治療疾病的實踐過程中所得到的知識或技能。從醫(yī)療活動的主體上講，人用經(jīng)驗的主體經(jīng)驗“人”是從事醫(yī)療活動的人員，包括臨床醫(yī)生、民間醫(yī)者等，他們或熟悉民族醫(yī)藥知識技能，或得之家傳師授， 或得之自身經(jīng)驗，具有包括中醫(yī)、民族醫(yī)藥以及地區(qū)性民間習用醫(yī)藥等特色。人用經(jīng)驗涵蓋了中醫(yī)、現(xiàn)代醫(yī)學、習用藥材和臨床應用情況等內(nèi)容。

傳統(tǒng)中醫(yī)理論應圍繞擬定主治病證重點闡述：①病因病機；②辨病、辨證理論；③理法方藥的一致性；④作用特點；⑤臨床治療特色；⑥與同類品種在有效性、安全性以及衛(wèi)生經(jīng)濟學等方面有何優(yōu)勢等。另外，還應合理論述：①中醫(yī)病癥與西醫(yī)疾病的關(guān)系；②現(xiàn)代醫(yī)學對擬治療疾病的病因?qū)W、診斷學的認識；③目前的治療現(xiàn)狀及不足等。

臨床應用方面，提供的有效性和安全性數(shù)據(jù)應具有一定的科學性和可靠性。

研究資料可以是來源于申報品種被列入臨床指南和醫(yī)學典籍的情況，也可以是來源于臨床觀察性論文、小樣本的隨機對照試驗（RCT）研究、病案報道和經(jīng)驗總結(jié)等。內(nèi)容上能夠詳細說明臨床實際應用的方法、劑量、療程、使用人群、療效、依從性、安全性情況，并說明申報處方組成、工藝與臨床實際應用是否相同。

3.3 臨床研究方案是中藥復方新藥研發(fā)的基本技術(shù)路線 “臨床試驗的目的是通過證據(jù)充足而且有良好對照的臨床研究，證實試驗藥物是否具有公認、可靠的有效性和安全性”^[4]。因此，建立科學嚴謹?shù)呐R床研究方案是開展研究并取得高質(zhì)量證據(jù)的前提。

“中藥新藥的研制是基于中醫(yī)藥理論和臨床實踐”。好的臨床方案設(shè)計建立在對可靠的人用經(jīng)驗準確把握的基礎(chǔ)之上，進一步確定藥物的臨床定位，使其能夠符合疾病發(fā)生發(fā)展的演變規(guī)律及現(xiàn)階段醫(yī)學進展，并能挖掘出藥物在目標適應癥治療中的作用、地位及潛在的臨床價值，體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點。在臨床研究方案設(shè)計中，人用經(jīng)驗是基礎(chǔ)，臨床定位是核心，主要療效指標是關(guān)鍵。首先需明確組方特點、人用經(jīng)驗和臨床定位；其次，通過厘清三者的內(nèi)在聯(lián)系和區(qū)別，確定主要療效指標和次要療效指標，并合理設(shè)計用法用量、療程，這樣基本完成了臨床研究設(shè)計的主要框架；最后，結(jié)合統(tǒng)計學、藥學、藥理毒理學、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的相關(guān)知識全面完成科學嚴謹?shù)呐R床方案設(shè)計。

4 中藥復方新藥臨床技術(shù)評價的困難與對策

國務院頒布的《國務院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)[2015]44號）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（2015年第230號）為中醫(yī)藥的創(chuàng)新和發(fā)展注入了推動力。目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心提出建立符合中醫(yī)藥特點的中藥療效評價體系，并圍繞研發(fā)期間的溝通交流和為鼓勵創(chuàng)新建立的優(yōu)先審評程序來加快新藥研發(fā)進度并推動治療領(lǐng)域的進步，但也對中藥新藥研發(fā)的成藥性提出了新的要求。

從臨床技術(shù)評價角度，臨床研究開展前所進行的組方合理性分析、人用經(jīng)驗總結(jié)和臨床研究方案設(shè)計均是對于申報藥物的成藥性評價，所有臨床前研究的內(nèi)容都是為了預測和提示新藥的可能臨床效果。因此，建立科學的、符合中醫(yī)藥特點的評價技術(shù)體系，將有助于新藥的研發(fā)并提高其研發(fā)成功率。

然而在臨床技術(shù)審評中常遇到一些技術(shù)評價難點，如《藥品注冊管理辦法》指出“中藥復方制劑應在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下組方”，對于民間驗方、“偏方”、“土方”該如何要求？面對各家學說、門派芥蒂、理論創(chuàng)新之間的矛盾，該拿什么評價標準衡量，才能滿足中藥復方新藥研發(fā)的多樣性和復雜性。此外，人用經(jīng)驗如何證明？是來自患者的感謝信，還是病案、論文、處方發(fā)明人的知名度、處方發(fā)明人的代表方等。特別是當申報品種不同于人用經(jīng)驗所使用的藥物時，包括處方組成、配比、劑量、服用方法、用藥人群、臨床定位、藥用部位、工藝等，此時又該如何看待人用經(jīng)驗對新藥開發(fā)的指導？

為此，中藥復方新藥研發(fā)立題依據(jù)的探討應該始終圍繞以下問題展開：組方合理性如何評價？既往人用經(jīng)驗如何才能支持和指導后續(xù)的新藥開發(fā)？人用經(jīng)驗總結(jié)如何呈現(xiàn)？為降低研發(fā)風險提高新藥研制成功率，中藥新藥的研發(fā)策略應該做如何調(diào)整等？

根據(jù)《中藥注冊管理補充規(guī)定》第九條關(guān)于病證結(jié)合的中藥復方制劑第（二）款明確規(guī)定：“具有充分臨床應用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應用基本一致的，可僅提供非臨床安全性試驗資料，臨床研究應對進行Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗”。但該條款同時又指出：“生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應用不一致的，應提供非臨床安全性試驗資料，并根據(jù)擬定的功能主治（適應癥）進行主要藥效學試驗。藥效學研究一般應采用中醫(yī)證候的動物模型或疾病模型，可進行與功能（藥理作用）相關(guān)的主要藥效學試驗。臨床研究應對進行Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗”。另外，《關(guān)于藥品審評審批若干政策的公告》（2015年第230號公告）在“三、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批”中明確指出：“審評時重點審查臨床試驗方案的科學性和對安全性風險的控制，保障受試者安全”。綜上可知，藥品技術(shù)審評始終是立足于新藥的研究數(shù)據(jù)。當申報品種處方、工藝和用法用量與人用經(jīng)驗一致時，可僅提供非臨床安全性資料作為批準開展Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗的依據(jù)；當二者不一致時，還需提供主要藥效學資料。

正是因為中藥復方新藥多來源于已有人用經(jīng)驗的處方，這就啟發(fā)應該重視并重新審視和思考復方新藥的研發(fā)路徑。由于中藥新藥源于臨床并最終又要服務于臨床，因此醫(yī)療機構(gòu)就是中藥新藥研究開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。醫(yī)療機構(gòu)一般都掌握有本院名老中醫(yī)的處方和病案資料，從中醫(yī)傳承、新藥開發(fā)和成果轉(zhuǎn)化角度而言，醫(yī)院有責任和義務去收集整理好這些處方和病案，并從中擇優(yōu)推動其向醫(yī)院制劑轉(zhuǎn)化。因此，對后續(xù)新藥研發(fā)而言醫(yī)院制劑是一個相對成熟的候選新藥，這是因為醫(yī)院制劑本身是經(jīng)過處方篩選和人用經(jīng)驗開發(fā)而成，而且醫(yī)院制劑在文號管理期間有固定的工藝生產(chǎn)路線和固定的用法用量，并有在臨床上推廣使用的機會，因此如能及時對醫(yī)院制劑開展一些前瞻性研究將有助于提高后續(xù)新藥研制的成功率，大大降低新藥研發(fā)的失敗風險。

綜上，中藥新藥研發(fā)和評價體系的構(gòu)建需要學術(shù)界、工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)共同推動，特別是如何構(gòu)建符合中藥特點的療效評價體系，尤其離不開臨床醫(yī)療機構(gòu)的深度參與和深入思考。只有當研發(fā)立足于圍繞臨床價值進行，通過對人用經(jīng)驗的精準分析找出其理論與實踐結(jié)合的玄機，方能真正打通中藥復方新藥既源于臨床又服務于臨床的研發(fā)路徑，才能建立起符合中藥特點的療效評價體系，從而進一步鞏固和加強我國中藥在世界傳統(tǒng)植物藥研發(fā)領(lǐng)域中的領(lǐng)先地位。

[參考文獻]

[1] 羅國安，梁瓊麟，劉清飛，等. 復方藥物研發(fā)創(chuàng)新體系展望[J].世界科學技術(shù)——中醫(yī)藥現(xiàn)代化， 2009，11（1）：3.

[2] 楊洪軍，唐仕歡，申丹. 源于中醫(yī)傳統(tǒng)知識與臨床實踐的中藥新藥發(fā)現(xiàn)研究策略[J]. 中國實驗方劑學雜志，2014，20（14）：1.

[3] 關(guān)于發(fā)布《地區(qū)性民間習用藥材管理辦法》（試行）的通知[J].中國藥事，1987，51（2）：11.

[4] 張俊華，商洪才，戴國華，等.中醫(yī)藥臨床治療性研究方案設(shè)計要點[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（2）：171.

[責任編輯 曹陽陽]