顧艷霞 劉信信 蔡璐 劉強

[摘要] 長鏈非編碼RNA是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200 bq的功能性RNA，廣泛存在于多種組織和細(xì)胞中，其具有多種生物學(xué)功能，在心血管系統(tǒng)的發(fā)育及病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本是長鏈非編碼RNA中的一員，近年來，越來越多的研究結(jié)果顯示，心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本通過參與細(xì)胞增殖、調(diào)亡、遷移、自噬、氧化應(yīng)激等多條通路介導(dǎo)冠心病、心房顫動、糖尿病性心肌病、心臟肥大、高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。對其作用機制的深入研究，有助于使心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本成為心血管疾病中一種新型生物學(xué)標(biāo)志物或藥物治療靶點。

[關(guān)鍵詞] 心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本;心血管疾病;機制;治療;研究進展

[中圖分類號] R541? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）07-0183-05

Research progress of long non-coding RNA MIAT in the occurrence and development of cardiovascular diseases

GU Yanxia? ?LIU Xinxin? ?CAI Lu? ?LIU Qiang

Cardiology Department， the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310006， China

[Abstract] Long-chain non-coding RNA is a type of functional RNA with a transcript longer than 200 bq， which is widely present in a variety of tissues and cells. It has a variety of biological functions and plays a key regulatory role in the development and pathophysiology of the cardiovascular system. The myocardial infarction-related transcript is a member of the long non-coding RNA. In recent years， more and more studies have shown that myocardial infarction-related transcripts mediate the occurrence and development of cardiovascular diseases such as coronary heart disease， atrial fibrillation， diabetic cardiomyopathy， and heart hypertrophy and hypertension by participating in multiple pathways such as cell proliferation， apoptosis， migration， autophagy， and oxidative stress. An in-depth study of its mechanism of action will help myocardial infarction-related transcripts become a new biological marker or drug treatment target in cardiovascular diseases.

[Key words] Myocardial infarction association transcript; Cardiovascular disease; Mechanism; Treatment; Research progress

心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）的發(fā)病率和致死率居全球首位，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)因CVD死亡的人數(shù)約占全球總死亡人數(shù)的1/3。導(dǎo)致CVD患者死亡的主要病因為缺血性心臟病、高血壓性心臟病、心肌病、卒中、風(fēng)濕性心臟病和心房顫動等[1]。目前認(rèn)為CVD與基因異常表達存在密切關(guān)系，但其機制尚不明確。長鏈非編碼RNA（Long noncoding RNA， LncRNA）是一類長度超過200 bq的功能性RNA，在細(xì)胞生理和病理活動中發(fā)揮重要作用，具有多種生物學(xué)功能，可從表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控疾病相關(guān)基因表達。大量研究結(jié)果顯示，LncRNA可參與調(diào)節(jié)心臟發(fā)育、缺血性心臟病、心肌病、心律失常及心力衰竭等多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，因此也被認(rèn)為是治療心血管疾病的重要靶點[2]。心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（Myocardial infarction association transcript，MIAT）是一種重要的與心臟相關(guān)的長鏈非編碼RNA，研究證實MIAT參與多種疾病的病理生理過程，包括心血管系統(tǒng)疾病如心肌梗死、神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、癌癥如胃癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如糖尿病性心肌病及其他疾病如慢性淋巴細(xì)胞性白血病等[3-7]。但是越來越多的研究結(jié)果顯示，MIAT與冠心病、心房顫動、糖尿病性心肌病、心臟肥大、高血壓等疾病存在密切關(guān)系，有望成為心血管疾病的新型生物學(xué)標(biāo)志物，故本文對MIAT在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的研究進展綜述如下。

1 MIAT的概述

MIAT也被稱為RNCR2或Gomafu[8-9]，是早期發(fā)現(xiàn)的與心肌梗死相關(guān)的長鏈非編碼RNA之一，其位于人染色體22q12.1，長度為30051 bp。在2006年，Ishii等[3]通過使用52 608單倍型的單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）標(biāo)志物進行大規(guī)模病例對照研究，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死的易感部位可分離出一種完整的新基因，該基因被命名為MIAT;體外蛋白質(zhì)翻譯分析結(jié)果顯示，MIAT不編碼任何蛋白質(zhì)，只是一個功能性的RNA。此外，MIAT屬于核保留LncRNA，其位于新的亞核域中，并呈點狀分布在整個核中，與核基質(zhì)有關(guān)，包含7個外顯子，也可以剪接產(chǎn)生十多個同工型。相對于兩棲動物而言，MIAT在胎盤哺乳動物中是高度保守的，其不僅在胎兒、小鼠腦中高表達，還在成年人腦神經(jīng)元中持續(xù)表達[9]。

2 MIAT的基本作用機制

2.1參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

剪切因子1（Splicing factor 1，SF1）是參與RNA前體剪接形成預(yù)剪接復(fù)合體早期發(fā)揮功能的蛋白質(zhì)之一。MIAT含有多個UACUAAC串聯(lián)重復(fù)序列，該序列是釀酒酵母內(nèi)含子內(nèi)的共有分支點序列。MIAT通過與內(nèi)源性內(nèi)含子競爭分支點與SF1結(jié)合，且其與SF1結(jié)合的親和力高于哺乳動物中分支點序列，從而影響體外剪接反應(yīng)的動力學(xué)[10]。

2.2參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控

根據(jù)生物信息學(xué)軟件JASPAR的預(yù)測，有些轉(zhuǎn)錄因子可通過與MIAT啟動子區(qū)域結(jié)合而影響MIAT的表達。環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protrin，CREB）作為其中的轉(zhuǎn)錄因子之一，是一種調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，并在調(diào)控缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡中起到關(guān)鍵作用[11]。研究結(jié)果顯示，CREB可以與MIAT啟動子上的4個潛在結(jié)合位點相互作用，以抑制MIAT的表達，從而促進Akt/Gsk-3β活化，減少缺血/再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[12]。

2.3參與ceRNA調(diào)控

Salmena等[13]在2011年首次提出競爭性內(nèi)源RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA）假說，即LncRNA通過微小RNA（microRNA，miRNA）應(yīng)答元件與miRNA競爭性結(jié)合，影響miRNA靶基因mRNA的表達水平。在復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，ceRNA假說已經(jīng)作為一種重要的功能模式。大量研究已證實，MIAT也作為一種內(nèi)源性海綿體競爭性結(jié)合miRNA，進而發(fā)揮對mRNA的去抑制作用。

3 MIAT在心血管疾病中的作用及機制

3.1 MIAT與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種動脈壁慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機制一般歸因于內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞類型的改變及相互作用[14]。而動脈粥樣硬化斑塊的堆積會造成管腔的狹窄，或因其不穩(wěn)定而出現(xiàn)破裂、出血、脫落形成血栓阻塞血管，導(dǎo)致血管急性事件的發(fā)生。目前主要通過使用他汀類藥物來控制血脂穩(wěn)態(tài)，盡管能起到一定的治療作用，但對于AS的治療效果仍不理想。因此，迫切需要尋找新的分子機制，提供新的治療靶點，以期達到降低AS死亡率的目的。

Arslan等[15]在對20例患者的動脈粥樣硬化性冠狀動脈及非動脈粥樣硬化性乳內(nèi)動脈中5個LncRNA（包括MIAT）表達水平的檢測中，發(fā)現(xiàn)MIAT在動脈粥樣硬化斑塊中的表達明顯升高。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)生和發(fā)展的早期階段，MIAT是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的重要因子，其通過充當(dāng)ceRNA，與miR-150和血管內(nèi)皮生長因子形成反饋環(huán)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而促進內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及病理性血管的形成，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[16]。另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變，巨噬細(xì)胞積聚并釋放炎癥因子，然后平滑肌細(xì)胞被激活，開始增殖和遷移，同時伴隨脂蛋白沉積，使斑塊的穩(wěn)定性減弱，而MIAT在此過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。Ye等[17]在對AS晚期小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)MIAT主要定位在斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞中，其表達水平明顯增加，而MIAT基因敲除可明顯減小斑塊內(nèi)壞死核的大小，并通過增強病灶區(qū)巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的清除，從而增加斑塊的穩(wěn)定性。其潛在機制是MIAT作為ceRNA通過海綿化miR-149-5p正向調(diào)控抗吞噬分子CD47的表達，以抑制晚期動脈粥樣硬化的胞吞作用，從而加速動脈粥樣硬化斑塊的進展及不穩(wěn)定性。Sun等[18]發(fā)現(xiàn)MIAT通過激活PI3K/Akt信號通路促進AS小鼠炎癥因子（IL-1b、IL-6、TNF-α）的聚集，并且上調(diào)了AS小鼠的血脂水平，促進動脈粥樣硬化斑塊形成及增加斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量。Zhong等[19]在氧化修飾低密度脂蛋白（OX-LDL）誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)MIAT的表達明顯上調(diào)。MIAT作為miR-181b的ceRNA，能夠促進其靶基因STAT3的表達，以抑制血管平滑肌細(xì)胞凋亡，加速細(xì)胞周期進程，促進細(xì)胞增殖，從而加速AS的發(fā)展。因此，MIAT通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和脂質(zhì)代謝的功能，參與AS的發(fā)生發(fā)展，也從基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控水平了解動脈粥樣硬化的發(fā)病機制，為動脈粥樣硬化的防治拓展思路。

3.2 MIAT與心血管疾病

3.2.1 MIAT與冠心病? 冠心病是由動脈粥樣硬化斑塊引起的冠狀動脈狹窄或阻塞導(dǎo)致的心肌缺血缺氧或壞死。冠狀動脈血管造影一直是診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其屬于有創(chuàng)檢查，對操作者技術(shù)要求高，且費用昂貴?，F(xiàn)階段缺乏操作簡單、方便且廉價的檢查方法對體檢或疑診病例進行篩選。

Tan等[20]采用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測冠心病患者和健康志愿者血清中的MIAT濃度，發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清中的MIAT顯著增加，并通過多變量分析證明血清MIAT是冠心病的獨立危險因素（OR=2.687，95%CI 1.683～7.468，P=0.001）。另一項研究通過ROC曲線分析MIAT在診斷冠心病患者是否存在嚴(yán)重冠狀動脈病變、多支病變或高Gensini評分（>20）時的敏感性和特異性，結(jié)果顯示，MIAT在檢測嚴(yán)重冠狀動脈病變方面比較敏感（AUC 0.888±0.020，靈敏度95.5%，特異度72.7%），而對于多支病變（AUC 0.562±0.060，靈敏度51.4%，特異度51.7%）、高Gensini評分（AUC 0.510±0.056，靈敏度51.1%，特異度51.8%）的敏感性和特異性較差[21]。因此，MIAT在預(yù)測冠心病及冠脈病變嚴(yán)重程度中均具有診斷價值，有望成為冠心病非侵入性診斷的新型標(biāo)志物。

3.2.2 MIAT與心肌梗死? 心肌梗死是冠心病中常見的危重癥，其特點是缺血和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心肌損傷，如不及時干預(yù)，患者將發(fā)生左心室心肌重塑和慢性心力衰竭，因此需要敏感度和特異度均較高的快速診斷方法。

Ishii等[3]在心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)MIAT中有6個SNPs可能與心肌梗死易感性緊密相關(guān)，而另一項研究也顯示，MIAT中有2個SNPs rs5752375和rs9608515與中國漢族人群心肌梗死間存在顯著相關(guān)性[22]，提示MIAT與心肌梗死的發(fā)病機制顯著相關(guān)。Zang等[23]將成年雄性C57/BL6小鼠進行冠脈結(jié)扎后發(fā)現(xiàn)其血清MIAT進行性升高，約24 h達到峰值，在2 d后恢復(fù)到基線，且與心梗面積相關(guān)。Azat等[24]的研究結(jié)果顯示，MIAT與肌酸激酶和肌鈣蛋白T呈正相關(guān)，ROC分析證實MIAT與肌鈣蛋白T具有相同的診斷價值，即MIAT有可能成為診斷心肌梗死的新型生物標(biāo)志物。

心肌梗死后出現(xiàn)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致心肌纖維化和心肌收縮功能障礙，造成不利的心肌結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)。心肌梗死后患者的超聲心動圖顯示左心室明顯擴張，主要表現(xiàn)為舒張期和收縮期左心室內(nèi)徑增加，舒張期和收縮期室間隔厚度降低，使射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)明顯減少，而MIAT基因敲除后可以減緩這種變化，改善心肌梗死后的心臟功能，其潛在機制為MIAT基因敲除可使miRNA-24表達上調(diào)，從而下調(diào)miRNA-24靶基因轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）和纖維化相關(guān)基因弗林蛋白酶（Furin）的表達，并抑制梗死灶周圍組織中纖維化相關(guān)蛋白Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的生成和心臟成纖維細(xì)胞的增殖，從而抑制左心室重構(gòu)[25-26]。另一項研究結(jié)果顯示，MIAT主要在左心室的成纖維細(xì)胞中表達，并與多個參與左心室重塑的編碼基因相關(guān)[23]。Vausort等[26]對入組的414名心肌梗死患者進行4個月的隨訪發(fā)現(xiàn)62名患者（19%）射血分?jǐn)?shù)≤40%，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，MIAT是左心室功能不全的顯著單變量預(yù)測因子，提示MIAT在心肌梗死后左心室結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)中發(fā)揮重要的促進作用，可能為心肌梗死的預(yù)后治療提供新的靶點。

3.3 MIAT與心臟肥大

心臟肥大是心臟對生理或病理負(fù)荷增加的代償性反應(yīng)，可在其初始階段維持心臟功能。然而，持續(xù)性心臟肥大主要與適應(yīng)不良的心肌肥大和心臟重塑有關(guān)，這最終導(dǎo)致心臟順應(yīng)性下降，增加心力衰竭及心源性猝死的風(fēng)險[27]。心臟肥大的主要特點是心肌細(xì)胞的肥大和收縮蛋白的增加，而研究證實MIAT參與了心肌細(xì)胞肥大的病理過程。

對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型的研究結(jié)果顯示，MIAT可以促進心肌細(xì)胞肥大，其通過抑制自噬通路相關(guān)蛋白AMPK、mTOR、LC3的表達，從而抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥大細(xì)胞自噬[28]。研究證實miRNA-150過表達可抑制心鈉素、腦鈉素和β-肌球蛋白重鏈等AngⅡ誘導(dǎo)的細(xì)胞肥大標(biāo)志物基因上調(diào)，抑制心肌細(xì)胞肥大表型和總蛋白質(zhì)合成，從而抑制心肌肥大。MIAT中有3個miRNA-150的結(jié)合位點，可對miRNA-150產(chǎn)生海綿吸附作用，從而消除miRNA-150抗心肌肥厚的作用[29]。Li等[30]也證實MIAT可以通過與miR-150-5p競爭性結(jié)合調(diào)控P300的表達從而調(diào)節(jié)異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生。此外，Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）表達增加心臟的氧化應(yīng)激及線粒體功能障礙，促進炎癥因子的產(chǎn)生，參與心肌肥大和功能障礙的過程[31]。有研究結(jié)果顯示，在AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥大細(xì)胞中，MIAT和TLR4高表達，miRNA-93低表達，而TLR4是miRNA-93直接靶點，從ceRNA機制上證實MIAT作為miRNA-93的內(nèi)源性海綿，能夠正向調(diào)節(jié)TLR4的表達，促進心肌肥大的發(fā)展[32]。因此，MIAT作為ceRNA參與心臟肥大的病理過程，這為探索心臟肥大的分子機制及尋找潛在的治療靶標(biāo)提供了一種新的研究視角。

3.4 MIAT與心房顫動

心房顫動是一種常見的心律失常，最終可能導(dǎo)致心力衰竭、卒中的發(fā)生率和病死率明顯增加，其特征是電重構(gòu)、收縮重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[33]。目前的治療方法主要包括藥物治療和導(dǎo)管消融，了解心房顫動發(fā)病的分子機制非常重要。

Yao等[34]的研究結(jié)果顯示，MIAT在心房顫動患者和心房顫動大鼠模型血清中的表達均顯著增加。下調(diào)MIAT的表達有效地抑制了心房顫動大鼠的電重構(gòu)過程，即縮短心房顫動大鼠的QRS、QT和PR間期，延長心房有效不應(yīng)期及縮短心房顫動持續(xù)時間等。進一步的研究結(jié)果顯示，MIAT與miRNA-133a-3p有2個結(jié)合位點，MIAT下調(diào)可使miRNA-133a-3p的表達上調(diào)，從而抑制膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ、結(jié)締組織生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達及心肌細(xì)胞凋亡，從而影響心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的進展。因此MIAT在心房顫動及心房顫動誘導(dǎo)的心肌纖維化中起到重要作用，其能否成為心房顫動的治療靶點，需要進一步探究MIAT在心房顫動中的分子機制。

3.5 MIAT與糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是一種獨立于冠狀動脈疾病、高血壓及重大心臟瓣膜病的以代謝障礙及心功能障礙為特征的糖尿病心血管并發(fā)癥，其病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化等，能導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常[35]。研究結(jié)果顯示，MIAT參與糖尿病性心肌病的病理發(fā)展，可能為糖尿病性心肌病提供新的治療靶點。

Zhou等[6]的研究結(jié)果顯示，MIAT在糖尿病性心肌病大鼠模型中的表達水平明顯上調(diào)。MIAT可能通過與miR-22-3p結(jié)合起到海綿吸附作用，使miR-22-3p的靶基因促凋亡相關(guān)基因DAPK2的表達上調(diào)，從而促進心肌細(xì)胞凋亡。同時MIAT敲除可以明顯縮短高血糖誘導(dǎo)的左心室舒張末期和收縮末期內(nèi)徑，并提高其射血分?jǐn)?shù)。因此，MIAT敲除可以減少糖尿病性心肌病大鼠的心肌細(xì)胞凋亡并改善左心室功能。

3.6 MIAT與高血壓

高血壓（Hypertension，HT）作為常見的人類慢性疾病，是心血管疾病發(fā)生的重要危險因素。高血壓的病因比較復(fù)雜，涉及環(huán)境與遺傳因素、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥等，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著核心作用[36]。MIAT可能參與高血壓的病理生理過程，但其具體作用機制尚不清楚。

近期有研究采用Sanger基因測序，篩查高血壓患者血漿中MIAT的表達譜變化，結(jié)果顯示MIAT中共有7個SNPs，其中SNP rs150465374基因型與高血壓的發(fā)生具有顯著相關(guān)性（P=0.02），并可作為高血壓發(fā)病的獨立因素[37]。此外，Azat等[24]對急性心肌梗死患者的研究結(jié)果也顯示MIAT與高血壓有關(guān)。雖然尚未有研究描述MIAT在高血壓中的作用機制，但有研究結(jié)果顯示，MIAT可通過與miR-124b競爭性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因的表達，并且MIAT敲除可以抑制血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、增殖和遷移[38]。

綜上所述，MIAT與多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，為了解心血管疾病提供了一個新的視角，為藥物的研發(fā)與基因靶向治療拓展了思路，而尋找具有高敏感性及高特異性的生物標(biāo)志物一直是心血管疾病領(lǐng)域的研究熱點。LcnRNA可以穩(wěn)定存在于多種環(huán)境條件中，在多種疾病的早期診斷和預(yù)后中體現(xiàn)了其獨特的價值[39]。目前的研究結(jié)果顯示，MIAT有望成為心血管疾病中的一種新型生物標(biāo)志物，但其臨床應(yīng)用尚需探討其在疾病中的特異性，并在人體實驗中加以驗證。MIAT主要作為ceRNA調(diào)節(jié)下游相關(guān)靶基因的表達，并參與細(xì)胞增殖、調(diào)亡、自噬、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝等，促進動脈粥樣硬化斑塊形成、心肌纖維化及心肌肥大等病理過程，從而參與心血管疾病的發(fā)生。除miRNA的負(fù)反饋機制外，MIAT在心血管疾病的發(fā)病機制中的其他作用仍不明確，需要進一步研究其在心血管疾病中的其他生物特性和作用機制，有望使MIAT成為心血管疾病中新的藥物治療靶點。

[參考文獻]

[1] Joseph P，Leong D，Mckee M，et al.Reducing the global burden of cardiovascular disease[J].Circulation Research，2017，121（6）：677-694.

[2] Uchida S，Dimmeler S.Long noncoding RNAs in cardiovascular diseases[J].Circulation Research，2015，116（4）：737-750.

[3] Ishii N，Ozaki K，Sato H，et al.Identification of a novel non-coding RNA，MIAT，that confers risk of myocardial infarction[J].Journal of Human Genetics，2006，51（12）：1087-1099.

[4] Barry G，Briggs JA，Vanichkina DP，et al.The long non-coding RNA Gomafu is acutely regulated in response to neuronal activation and involved in schizophrenia-associated alternative splicing[J].Molecular Psychiatry，2014， 19（4）：486-494.

[5] Xu H，Zhou J，Tang J，et al.Identification of serum exosomal lncrna miat as a novel diagnostic and prognostic biomarker for gastric cancer[J].Journal of clinical laboratory analysis，2020，34（8）：e23 323.

[6] Zhou X，Zhang W，Jin M，et al.lncRNA MIAT functions as a competing endogenous RNA to upregulate DAPK2 by sponging miR-22-3p in diabetic cardiomyopathy[J].Cell Death & Disease，2017，8（7）：e2929.

[7] Sattari A，Siddiqui H，Moshiri F，et al.Upregulation of long noncoding RNA MIAT in aggressive form of chronic lymphocytic leukemias[J].Oncotarget，2014，7（34）：54 174-54 182.

[8] Blackshaw S，Harpavat S，Trimarchi J，et al.Genomic analysis of mouse retinal development[J].PLoS Biology，2004，2（9）：E247.

[9] Sone M，Hayashi T，Tarui H，et al.The mRNA-like noncoding RNA Gomafu constitutes a novel nuclear domain in a subset of neurons[J].Journal of Cell Science，2007， 120（15）：2498-2506.

[10] Hitomi T，Rei Y，Yuko H，et al.Competition between a noncoding exon and introns：Gomafu contains tandem UACUAAC repeats and associates with splicing factor-1[J].Genes to Cells，2011，16（5）：479-490.

[11] Wei K，Chen W.CREB Negatively regulates IGF2R gene expression and downstream pathways to inhibit hypoxia-induced H9c2 cardiomyoblast cell death[J].International Journal of Molecular Sciences，2015，16（11）：27 921-27 930.

[12] Cong L，Su Y，Wei D，et al.Catechin relieves hypoxia/reoxygenation-induced myocardial cell apoptosis via down-regulating lncRNA MIAT[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine，2020，24（3）：2356-2368.

[13] Salmena L，Poliseno L，Tay Y，et al.A ceRNA hypothesis：The rosetta stone of a hidden RNA language？[J].Cell，2011，146（3）：353-358.

[14] Nabel EG，Braunwald E.A tale of coronary artery disease and myocardial infarction[J].New England Journal of Me-dicine，2012，366（1）：54-63.

[15] Arslan S，Berkan C，Lalem T，et al.Long non-coding RNAs in the atherosclerotic plaque[J].Atherosclerosis，2017，266（7）：176-181.

[16] Yan B，Yao J，Liu JY，et al.LncRNA-MIAT regulates microvascular dysfunction by functioning as a competing endogenous RNA[J].Circulation Research，2015，116（7）：1143-1156.

[17] Ye ZM，Yang S，Xia YP，et al.LncRNA MIAT sponges miR-149-5p to inhibit efferocytosis in advanced atherosclerosis through CD47 upregulation[J].Cell Death & Disease，2019，10（2）：138.

[18] Sun G，Li Y，Ji Z.Up-regulation of MIAT aggravates the atherosclerotic damage in atherosclerosis mice through the activation of PI3K/Akt signaling pathway[J].Drug Deliv，2019，26（1）：641-649.

[19] Zhong X，Ma X，Zhang L，et al.MIAT promotes proliferation and hinders apoptosis by modulating miR-181b/STAT3 axis in ox-LDL-induced atherosclerosis cell models[J].Biomedicine & Pharmacotherapy，2018（97）：1078-1085.

[20] Tan J，Liu S，Jiang Q，et al.LncRNA-MIAT increased in patients with coronary atherosclerotic heart disease[J].Cardiol Res Pract，2019（25）：6 280 194.

[21] Toraih EA，El-Wazir A，Alghamdi SA，et al.Association of long non-coding RNA MIAT and MALAT1 expression profiles in peripheral blood of coronary artery disease patients with previous cardiac events[J].Genetics and Molecular Biology，2019，42（3）：509-518.

[22] Ma R，He X，Zhu X，et al.Promoter polymorphisms in the lncRNA-MIAT gene associated with acute myocardial infarction in Chinese Han population：A case-control study[J].Bioscience Reports，2020，40（2）：BSR20 191 203.

[23] Zang J，Zhang L，Vausort M，et al.Identification of candidate long non-coding RNAs in response to myocardial infarction[J].BMC Genomics，2014，15（1）：1-15.

[24] Azat M，Huojiahemaiti X，Gao R，et al.Long noncoding RNA MIAT：A potential role in the diagnosis and mediation of acute myocardial infarction[J].Molecular Medicine Reports，2019，20（6）：5216-5222.

[25] Qu X，Du Y，Shu Y，et al.MIAT is a pro-fibrotic long non-coding RNA governing cardiac fibrosis in post-infarct myocardium[J].Scientific Reports，2017（7）：42 657.

[26] Vausort M，Wagner DR，Devaux Y.Long noncoding RNAs in patients with acute myocardial infarction[J].Circulation Research，2014，115（7）：668-677.

[27] Oka T，Akazawa H，Naito A T，et al.Angiogenesis and cardiac hypertrophy：Maintenance of cardiac function and causative roles in heart failure[J].Circulation Research，2014， 114（3）：565-571.

[28] Zeng Z，Pan Y，Wu W，et al.Myocardial hypertrophy is improved with berberine treatment via long non-coding RNA MIAT-mediated autophagy[J].The Journal of Pharmacy and Pharmacology，2019，71（12）：1822-1831.

[29] Zhu XH，Yuan YX，Rao SL，et al.LncRNA MIAT enhances cardiac hypertrophy partly through sponging miR-150[J].European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2016，20（17）：3653-3660.

[30] Li Z，Liu Y，Guo X，et al.Long noncoding RNA myocardial infarction associated transcript is associated with the microRNA-150-5p/p300 pathway in cardiac hypertrophy[J].International Journal of Molecular Medicine，2018，42（3）：1265-1272.

[31] Katare PB，Bagul PK，Dinda AK.Toll-like receptor 4 inhibition improves oxidative stress and mitochondrial health in isoproterenol-induced cardiac hypertrophy in rats[J].Frontiers in Immunology，2017（8）：719.

[32] Li Y，Wang J，Sun L，et al.LncRNA myocardial infarction-associated transcript（MIAT）contributed to cardiac hypertrophy by regulating TLR4 via miR-93[J].European Journal of Pharmacology，2018（818）：508-517.

[33] Maurits A，Jannie A，Ulrich S.Electrical，contractile and structural remodeling during atrial fibrillation[J].Cardiovascular Research，2002，54（2）：230‐246.

[34] Yao L，Zhou B，You L，et al.LncRNA MIAT/miR-133a-3p axis regulates atrial fibrillation and atrial fibrillation-induced myocardial fibrosis[J].Molecular Biology Reports，2020，47（4）：2605-2617.

[35] Aneja A，Tang W，Bansilal S，et al.Diabetic cardiomyopathy：Insights into pathogenesis，diagnostic challenges，and therapeutic options[J].The American Journal of Medicine，2008，121（9）：748-757.

[36] Konukoglu D，Uzun H.Endothelial dysfunction and hypertension[J].Advances in Experimental Medicine and Biology，2017（956）：511-540.

[37] 張業(yè)欣，閆波，馬如超.LncRNA MIAT基因單核苷酸多態(tài)性在高血壓中的相關(guān)性分析[J].臨床檢驗雜志，2019， 37（12）：919-922.

[38] Bai Y，Wang W，Zhang Y，et al.LncRNA MIAT suppression alleviates corneal angiogenesis through regulating miR-1246/ACE[J].Cell Cycle，2019（18）：661-669.

[39] Poller W，Dimmeler S，Heymans S，et al.Non-coding RNAs in cardiovascular diseases：Diagnostic and therapeutic perspectives[J].Eur Heart J，2018，39（29）：2704-2716.

（收稿日期：2020-05-18）