替普瑞酮聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效

李倩倩 金玲肖 夏晨梅 王雨銀 陳霞

[摘要] 目的 探討替普瑞酮聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎（UC）臨床療效及其作用機(jī)制。 方法 選取2018年1月至2019年12月在溫嶺市第一人民醫(yī)院就診的潰瘍性結(jié)腸炎活動期患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為美沙拉嗪組與聯(lián)合組，每組各40例，療程為2個月。利用Mayo評分系統(tǒng)記錄患者用藥前后癥狀變化及不良反應(yīng)。治療前后分別測定患者血清中CRP、ESR、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、HSP70的水平變化。 結(jié)果 ①聯(lián)合組治療后臨床Mayo評分較美沙拉嗪組下降更明顯（P<0.05），且并無增加不良反應(yīng)發(fā)生。②兩組治療后CRP、ESR水平較治療前下降（P<0.05），且聯(lián)合組較美沙拉嗪組下降更明顯（P<0.05）。③在炎癥因子方面，治療后促炎因子IL-2、IL-6、TNF-α表達(dá)水平下降（P<0.05），抑炎因子IL-10水平升高（P<0.05），與美沙拉嗪組相比聯(lián)合組效果更加明顯（P<0.05）。④聯(lián)合組較美沙拉嗪組HSP70水平升高更顯著，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 替普瑞酮聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效優(yōu)于美沙拉嗪單藥組，其機(jī)制可能為通過增加腸道黏膜HSP70表達(dá)水平，更有效地抑制炎癥反應(yīng)，阻止UC進(jìn)展，為臨床治療提供新方案。

[關(guān)鍵詞] 潰瘍性結(jié)腸炎;替普瑞酮;炎癥因子;熱休克蛋白

[中圖分類號] R573.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）07-0057-05

The clinical efficacy of teprenone combined with mesalazine in treatment of ulcerative colitis

LI Qianqian? ?JIN Lingxiao? ?XIA Chenmei? ?WANG? Yuyin? ?CHEN Xia

Department of Gastroenterology，the First People′s Hospital of Wenling in Zhejiang Province， Wenling? ?317500， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and action mechanism of teprenone combined with mesalazine on ulcerative colitis（UC）. Methods From January 2018 to December 2019， a total of 80 patients with active UC admitted to the First People′s Hospital of Wenling were collected. The patients were randomLy divided into the mesalazine group（n=40） and combined group（n=40） by random number table，and the course of treatment is 2 months.The Mayo scoring system was used to record the symptom changes and adverse reactions （ADRs） before and after medication. Serum CRP， ESR， IL-2， IL-6， IL-10， TNF-α and HSP70 were determined before and after treatment. Results ①After treatment， the clinical Mayo score of the combined group decreased significantly than the mesalazine group（P<0.05）， and there was no increase in ADRs. ②The levels of CRP and ESR in the two groups decreased after treatment（P<0.05）， especially in the combined group than the mesalazine group（P<0.05）. ③In terms of inflammatory factors， after treatment， the expression levels of pro-inflammatory factors IL-2， IL-6 and TNF-α decreased （P<0.05）， while the level of anti-inflammatory factor IL-10 increased（P<0.05）， and the efficacy of the combined group was more obvious than that of than the mesalazine group（P<0.05）.④HSP70 level in the combined group was higher than that in the mesalazine group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The efficacy of teprenone combined with mesalazine in the treatment of UC is better than that of mesalazine alone， and its mechanism increases the expression level of HSP70 in intestinal mucosa， inhibits inflammatory reaction more effectively，prevents the progress of UC， and provides a new scheme for clinical treatment.

[Key words] Ulcerative colitis; Teprenone; Inflammatory factor; Heat shock protein

潰瘍性結(jié)腸炎（Uncleractive colitis，UC）是一種不明原因的慢性非特異性腸道炎性疾病，屬于炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）的一種。臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液血便、里急后重等腸道癥狀及貧血、發(fā)熱、營養(yǎng)不良等全身癥狀，多數(shù)患者病情反復(fù)、病程長，嚴(yán)重影響其正常工作及生活[1]。

目前UC的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，既往研究表明其主要由免疫反應(yīng)介導(dǎo)，并與感染、遺傳、環(huán)境因素密切相關(guān)，炎癥因子在其中發(fā)揮重要作用[2-3]。近來年有研究顯示，熱休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）與腸道炎癥相關(guān)，是腸道黏膜對炎癥損傷的保護(hù)反應(yīng)，可能在UC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用[4-5]。替普瑞酮作為消化道黏膜保護(hù)劑促進(jìn)HSP70的表達(dá)是其重要機(jī)制之一[6]。目前關(guān)于替普瑞酮對UC的臨床療效的研究甚少，因此本研究旨在探討替普瑞酮聯(lián)合美沙拉嗪對UC患者的臨床療效，并分析其對炎癥因子的影響，為臨床UC的治療提供新思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月在溫嶺市第一人民醫(yī)院就診的UC活動期患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為美沙拉嗪組與聯(lián)合組，每組各40例。兩組患者的年齡、性別、病變部位比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京），經(jīng)臨床癥狀、體征、內(nèi)鏡下表現(xiàn)及病理結(jié)果診斷為輕、中度UC活動期患者[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度UC;②合并其他腸?。焊腥拘阅c炎、克羅恩病、缺血性腸炎、放射性腸炎等;③2個月內(nèi)使用過對UC治療有影響的藥物;④對替普瑞酮、美沙拉嗪過敏的患者;⑤合并有其他心、肺、肝、腎及精神疾病者[8]。研究對象均在實(shí)驗(yàn)研究前詳細(xì)了解試驗(yàn)?zāi)康募傲鞒?，并簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

美沙拉嗪組患者給予美沙拉嗪片（頗得斯安，輝凌制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號：H20080400）1.0 g/次，4次/d，安慰劑（淀粉膠囊），1片，3次/d;聯(lián)合組患者給予美沙拉嗪片（1.0 g/次，4次/d）聯(lián)合替普瑞酮（施維舒，衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J2003 0052）50 mg，3次/d。療程均為2個月。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前后對患者癥狀進(jìn)行Mayo評分，評分方法見表2。分別于入組后次日及2個月后清晨空腹抽取外周血，送我院檢驗(yàn)科使用常規(guī)方法檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血細(xì)胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate ，ESR），使用ELISA法測定患者血清中白介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-10（Interleukin -10，IL-10）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）及HSP70的表達(dá)水平。所有實(shí)驗(yàn)流程均由專職檢驗(yàn)人員嚴(yán)格按照說明書操作完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，一般資料用構(gòu)成比（%）、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）或[M（P25，P75）]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);對計(jì)量資料采用ShaPiro-Wilk法檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性，符合正態(tài)分布且滿足方差齊性的資料組間比較采用t檢驗(yàn)，反之則采用符號秩檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患者治療后Mayo評分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表3。聯(lián)合組治療后Mayo評分較美沙拉嗪組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于美沙拉嗪組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.745）。見表4。

2.2 兩組CRP、ESR水平比較

兩組患者治療前CRP、ESR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療后兩組患者CRP、ESR均較治療前下降，且聯(lián)合組上述指標(biāo)下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.3 兩組細(xì)胞因子水平比較

兩組患者治療前IL-10、IL-2、IL-6、TNF-α比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療后兩組患者抑炎因子IL-10表達(dá)均較前升高（P<0.001），而IL-2、IL-6、TNF-α水平較治療前降低（P<0.001），且聯(lián)合組上述指標(biāo)變化優(yōu)于美沙拉嗪組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6、圖1。

2.4 兩組HSP70水平比較

經(jīng)治療后兩組患者HSP70水平均較治療前有所升高（P<0.01），且聯(lián)合組HSP70升高較美沙拉嗪組更顯著（P<0.01）。見表7。

3 討論

隨著國人飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，我國潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率逐漸上升[9]，已成為消化系統(tǒng)常見病。UC的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為感染、病毒及藥物等刺激因素誘發(fā)遺傳易感宿主的腸道黏膜發(fā)生免疫反應(yīng)，并釋放一系列細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)并逐級放大，最終導(dǎo)致組織損傷，出現(xiàn)病理改變和臨床表現(xiàn)[10-11]。由于免疫細(xì)胞的異常激活，導(dǎo)致IL-1、IL-6、IL-8、IL-2、IL-10、TNF-α等各種炎癥介質(zhì)釋放，大量研究表明這些炎癥介質(zhì)在UC的發(fā)生持續(xù)及緩解過程中發(fā)揮不同的作用[12-13]。

根據(jù)現(xiàn)有的機(jī)制研究，臨床上主要是通過阻斷炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫功能來治療UC，美沙拉嗪是目前UC治療的重要藥物，本研究亦證實(shí)，美沙拉嗪能有效改善UC患者的臨床癥狀，表現(xiàn)為Mayo評分降低，CRP、ESR的水平降低。并且發(fā)現(xiàn)應(yīng)用美沙拉嗪后促炎因子IL-2、IL-6、TNF-α表達(dá)降低，抑炎因子IL-10表達(dá)水平升高，表明美沙拉嗪通過有效抑制炎癥反應(yīng)達(dá)到臨床療效。

除了炎癥因子，近年來以HSP70為首的應(yīng)激蛋白家族在腸道炎癥疾病中發(fā)揮的作用亦受到廣泛關(guān)注。HSP70是一種在應(yīng)激條件下誘導(dǎo)表達(dá)的伴侶蛋白，主要作用效應(yīng)包括抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損的蛋白質(zhì)，預(yù)防未折疊蛋白的聚集，穩(wěn)定降解受損的蛋白和細(xì)胞骨架，抑制神經(jīng)退行性疾病致病蛋白的形成等，對各種細(xì)胞均有保護(hù)作用[14-15]。HSP70廣泛存在于大腸黏膜上皮中，已有研究證實(shí)HSP70可以通過調(diào)節(jié)許多炎癥介質(zhì)的表達(dá)，對腸道黏膜炎癥反應(yīng)起到保護(hù)作用[16-17]。在藥物刺激的結(jié)腸炎癥模型中，高表達(dá)HSP70小鼠中促炎因子如IL-8、IL-1、TNF-α表達(dá)明顯降低，而具有抑制炎癥作用的IL-10表達(dá)升高[18]。但HSP70與UC相關(guān)性的研究較少。

替普瑞酮作為重要的黏膜保護(hù)劑在臨床上已廣泛應(yīng)用多年。其作用機(jī)制主要有：①通過增加黏膜組織一氧化氮環(huán)合酶及一氧化氮（NO）的含量，從而促進(jìn)胃黏液的分泌。②提高黏膜上皮細(xì)胞中花生四烯酸的合成速度，從而促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素（PG）的生成。③增強(qiáng)胃黏液層的疏水性。④增加黏膜血流灌注量，加速受損黏膜修復(fù)。⑤促進(jìn)HSP70的表達(dá)。⑥可顯著增加上皮再形成，增強(qiáng)胃黏膜再生能力及人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移率[6，19]。大量研究表明替普瑞酮不僅對胃黏膜有著強(qiáng)大的保護(hù)作用，在中下消化道同樣發(fā)揮作用，其主要機(jī)制與HSP70的表達(dá)升高相關(guān)[19-20]。本研究證實(shí)應(yīng)用替普瑞酮后聯(lián)合組HSP70水平較單藥組明顯升高。不僅如此，聯(lián)合組患者癥狀改善更加明顯，ESR、CRP下降水平優(yōu)于單藥組（P<0.05），且沒有增加藥物的不良反應(yīng)。在炎癥因子方面，聯(lián)合組IL-2、IL-6、TNF-α表達(dá)水平得到更明顯抑制，而IL-10表達(dá)水平升高更明顯。結(jié)合相關(guān)研究報(bào)道筆者認(rèn)為，替普瑞酮通過增加HSP70的表達(dá)，從而促進(jìn)抑炎因子的表達(dá)，抑制炎癥因子的表達(dá)，相較于美沙拉嗪單藥組更好的發(fā)揮腸黏膜對炎性損傷的保護(hù)作用[21-22]。

綜上所述，在UC一線用藥美沙拉嗪的基礎(chǔ)上聯(lián)合替普瑞酮，能更有效地抑制炎癥反應(yīng)，從而控制UC進(jìn)展，達(dá)到更好的治療效果，安全性可靠，此方案可以在臨床上應(yīng)用推廣。

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