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    新疆地區(qū)12 874例外周血染色體核型回顧性分析

    2021-04-29 02:32:44阿不都熱衣木肉孜阿麗婭吐爾干代文成
    關(guān)鍵詞:咨詢者易位羅氏

    魏 潔,阿不都熱衣木·肉孜,余 珍,劉 璇,阿麗婭·吐爾干,代文成

    新疆維吾爾自治區(qū)婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心,新疆烏魯木齊 830000

    人類有23對(duì)即46條染色體,當(dāng)染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí),將導(dǎo)致智力低下、先天畸形或稽留流產(chǎn)、不孕不育等問題。本文回顧性分析新疆地區(qū)12 874例遺傳咨詢者的染色體核型結(jié)果,統(tǒng)計(jì)分析遺傳咨詢者染色體異常的類型和發(fā)生概率,探討染色體核型與臨床表型的關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1研究對(duì)象 選擇2014年1月至2019年12月來本院遺傳門診、兒科門診、優(yōu)生優(yōu)育門診、婦科門診就診的12 874例遺傳咨詢者為研究對(duì)象,就診人群主要為智力低下、先天畸形的嬰幼兒等未成年人(≤18歲)和有1次以上稽留流產(chǎn)史、不孕不育、不良孕產(chǎn)史的成年人(>18歲)。

    1.2方法 采集遺傳咨詢者靜脈血2 mL于肝素抗凝管,將外周血 0.5 mL接種于無菌RPMI-1640培養(yǎng)基(廣州市達(dá)暉生物技術(shù)有限公司),搖勻后37 ℃培養(yǎng)72 h,常規(guī)收獲制片G顯帶。每例計(jì)數(shù)30個(gè)中期分裂象,分析5個(gè)核型,如疑為嵌合體或異常核型,計(jì)數(shù)細(xì)胞至少增加至50個(gè),計(jì)算嵌合比例。染色體分析儀為 Leica GSL120染色體全自動(dòng)掃描分析系統(tǒng)。

    2 結(jié) 果

    12 874例遺傳咨詢者共檢出異常核型708例,檢出率為5.50%(708/12 874)。其中常染色體數(shù)目異常86例,占異常核型的12.15%(86/708);性染色體數(shù)目異常 93 例,占異常核型的13.14%(93/708),其中特納綜合征61例,XXX綜合征18例,克氏綜合征11例,超雄綜合征3例;常染色體結(jié)構(gòu)異常的 97 例,占異常核型的13.70%(97/708),其中羅氏易位25例,平衡易位62例,倒位(除倒位多態(tài))10例;衍生染色體4例,標(biāo)記染色體7例;染色體多態(tài)414例,占異常核型的58.47%(414/708);另見缺失和不確定核型各2例,其他為X染色體等臂、插入及性反轉(zhuǎn)各1例。異常染色體核型比例及分布見表1,具體異常核型見表2。

    表1 異常染色體核型比例、總比例及在未成年人和成年人中的分布

    表2 708例異常染色體分類及核型情況

    3 討 論

    本研究異常核型檢出率為5.50%,明顯低于本中心此前曾報(bào)道的異常核型檢出率(20.4%[1]和13.5%[2]),這可能與近幾年新疆地區(qū)廣泛開展優(yōu)生宣傳和唐氏篩查、無創(chuàng)產(chǎn)前篩查以及產(chǎn)前診斷等工作密切相關(guān),相對(duì)減少了染色體異常患兒的出生。

    3.1常染色體數(shù)目異常與智力障礙、發(fā)育異常 唐氏綜合征又稱21-三體綜合征,是人類最常見、最早被確認(rèn)的染色體病,主要的臨床癥狀包括智力低下,特殊面容,以及一系列的健康問題,如心臟缺陷和甲狀腺功能異常伴營養(yǎng)失衡所導(dǎo)致的肥胖、高膽固醇血癥及維生素礦物質(zhì)的缺乏[3]。本次統(tǒng)計(jì)的21-三體綜合征共83例,占檢測人數(shù)的0.64%,高于新生兒發(fā)病率(1/600~1/800)[4]。這可能與新疆人群的飲食習(xí)慣相關(guān),普遍認(rèn)為孕期葉酸攝入偏少是生育21-三體綜合征患兒的一個(gè)重要原因[5]。

    18-三體綜合征(Edward 綜合征),新生兒發(fā)病率約1/4 000~1/5 000,女嬰多于男嬰,由于整條染色體的增加,造成關(guān)鍵基因的劑量失衡而破壞或干擾胚胎的正常發(fā)育,大部分會(huì)在懷孕的早期流產(chǎn),少數(shù)病例可以存活到出生,但30%死于生后第1個(gè)月,50%死于第2個(gè)月,存活1年以上者少于10%,平均壽命70 d,幸存者生長發(fā)育遲緩,并合并嚴(yán)重畸形,影響生活質(zhì)量。這與本次統(tǒng)計(jì)的3例18-三體綜合征女性患兒后期隨訪均夭折情況相符。

    3.2性染色體數(shù)目異常與不孕不育、青春期第二性征異常 此次統(tǒng)計(jì)得出93例性染色體數(shù)目異?;颊撸渑R床表型為身材矮小、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、不良孕產(chǎn)史、不孕不育癥、原發(fā)閉經(jīng)、無精子癥等,符合性染色體異常表型[6]。特納綜合征,又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征,妊娠99%會(huì)流產(chǎn),能出生的患兒一般不伴嚴(yán)重畸形,臨床癥狀包括身材矮小,性征發(fā)育不良,頸璞,肘外翻,以及一些內(nèi)分泌的異常,部分患者可能存在軀體異常如心臟畸形、腎臟異常等[7-8]。特納綜合征女孩的表現(xiàn)差異很大,很難對(duì)預(yù)后做出準(zhǔn)確的預(yù)測,一般建議在青春期應(yīng)用性激素進(jìn)行干預(yù),增加身高、改善第二性征,多數(shù)特納綜合征患者是不孕的,這與本次統(tǒng)計(jì)的61例特納綜合征咨詢者的臨床表型相符,1例新生兒水腫,4例青春期女孩第二性征異常,其余為已婚女性不孕癥或有不良孕產(chǎn)史。

    XXX綜合征患者身高略高于正常女性,發(fā)育正常,但智力低下,部分患者精神異常,可生育且得到染色體正常的嬰兒,在家系中一般為散發(fā),少數(shù)存在低生育或無生育能力[9],在女性新生兒中,XXX綜合征發(fā)病率為1/1 000,在女性精神病患者中,發(fā)病率較高為4/1 000,本次統(tǒng)計(jì)18例XXX綜合征患者中4例為純合47,XXX,14例為低比例47,XXX/46,XX嵌合,除1例純合47,XXX為不孕癥外,其余為孕期羊水穿刺同時(shí)檢測父母染色體核型發(fā)現(xiàn)母親核型異常。11例克氏綜合征均為無精子癥患者,因不育就診。3例超雄綜合征患者中1例為發(fā)育遲緩,其余2例為妻子懷孕待查丈夫染色體核型,本癥產(chǎn)生的主要原因?yàn)榫有纬蛇^程中在第二次減數(shù)分裂時(shí)Y染色體不分離,再與正常卵子受精形成47,XYY的結(jié)果,該類型患者一般可生育,本次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩的幼兒1例,可能還存在其他微小染色體的異常,因外周血染色體核型分析分辨率為5~10 Mb,故需進(jìn)一步進(jìn)行分子診斷。

    3.3常染色體結(jié)構(gòu)異常與反復(fù)流產(chǎn) 染色體異常攜帶者是指表型正常的平衡的染色體結(jié)構(gòu)重排者,分為易位和倒位,主要的臨床表現(xiàn)是婚后引起不孕不育、流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、新生兒畸形等;在不孕不育和流產(chǎn)夫婦中,染色體異常攜帶者占3%~6%[3]。本次統(tǒng)計(jì)染色體異常攜帶者共計(jì)97例,分別為羅氏易位25例,平衡易位62例,倒位10例。羅氏易位分為同源羅氏易位和非同源羅氏易位,同源羅氏易位患者只能形成單體型和三體型配子;而非同源羅氏易位患者可以形成6種配子,后代只有1種可以發(fā)育為正常個(gè)體,1種為親代類似的羅氏易位攜帶者,其余4種為染色體異?;颊呋蛄鳟a(chǎn)胚胎。羅氏易位患者中23例因稽留流產(chǎn)史和唐氏兒分娩史就診,2例因胎兒染色體異常進(jìn)行父母外周血染色體檢查。12例為rob(13;14)(q10;q10)的羅氏易位攜帶者,占羅氏易位患者的48.00%,這與文獻(xiàn)報(bào)道的66.67%[10]接近。

    染色體平衡易位患者因?yàn)闆]有遺傳物質(zhì)的丟失,一般沒有臨床表型,但可以引起反復(fù)流產(chǎn)、不孕不育[11]。本次統(tǒng)計(jì)平衡易位患者25例有反復(fù)流產(chǎn)史,17例為孕期胎兒核型異常而檢測出母親或父親核型異常,18例為不孕癥患者,1例為2歲智障女童,1例隱睪癥。染色體倒位分為臂間倒位和臂內(nèi)倒位,根據(jù)減數(shù)分裂同源染色體配對(duì)規(guī)律,倒位染色體將形成倒位圈,產(chǎn)生4種配子,1種正常,1種為倒位攜帶,其余2種為部分重復(fù)和缺失的染色體(臂內(nèi)倒位染色體形成的配子為無著絲?;螂p著絲粒)。一般來說,倒位片段越小,形成的重復(fù)缺失片段會(huì)越大,其配子和合子形成胚胎的機(jī)會(huì)越小,婚后引起不孕不育、早期流產(chǎn)、死產(chǎn)的比例越高;倒位片段越大,形成重復(fù)缺失片段會(huì)越小,其配子和合子正常發(fā)育可能性越大,則娩出畸形胎兒危險(xiǎn)性越高;10例倒位患者,分別為孕期胎兒異常檢測父母核型4例、流產(chǎn)史2例、不孕不育4例。因此對(duì)于有不良孕產(chǎn)史、反復(fù)流產(chǎn)、不孕不育、新生兒畸形或死亡史的夫婦,臨床醫(yī)生應(yīng)警惕雙親之一可能是染色體異常攜帶者,應(yīng)行夫妻外周血染色體檢查,對(duì)于夫妻之一為染色體異常攜帶者,下次妊娠須進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

    3.4其他染色體異常 本次統(tǒng)計(jì)還發(fā)現(xiàn)一些不常見的染色體異常,3例衍生染色體患兒,均為發(fā)育遲緩就診,1例成年女性為性染色體的衍生染色體,因不孕就診,衍生染色體存在染色體缺失重復(fù),因涉及染色體不同而表型各異;7例標(biāo)記染色體和2例不確定核型染色體的患者,女性以不孕或不良孕產(chǎn)史就診,男性以無精子癥或不育癥就診,70%的標(biāo)記染色體為新生染色體,30%為家族性遺傳,76%的家族性病例沒有臨床癥狀,而75%的新生病例可能表型異常[12]。因標(biāo)記染色體是不能被常規(guī)顯帶方法分辨或識(shí)別,所以表型很難預(yù)測;近年來,聯(lián)合使用染色體常規(guī)G顯帶分析和染色體微陣列分析,可以準(zhǔn)確定性衍生染色體、標(biāo)記染色體、不確定核型染色體的來源,對(duì)表型可以有大概的預(yù)測。

    綜上所述,對(duì)遺傳咨詢者進(jìn)行外周血染色體核型分析,可以幫助查明病因,指導(dǎo)育齡夫婦下次生育,減少染色體病患兒的出生,提高總體人口質(zhì)量。

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