NLRP3炎癥小體水平與老年慢性細菌性前列腺炎的相關(guān)性

何濤 黃華武 曾永龍 郭子維 謝秋語

(右江民族醫(yī)學(xué)院 1醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)院，廣西 百色 533000；2附屬醫(yī)院泌尿外科)

慢性細菌性前列腺炎(CBP)的主要致病菌包括大腸桿菌、棒狀桿菌屬和葡萄球菌屬，可引起一系列排尿癥狀及會陰不適，嚴重影響患者生活質(zhì)量〔1〕。CBP的病因十分復(fù)雜，其中免疫反應(yīng)發(fā)揮重要作用。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白(NLRP)3屬于模式識別受體，會被內(nèi)源性危險信號活化構(gòu)成NLRP3炎癥小體，而NLRP3炎癥小體是人體的固有免疫分子，能促進多種炎癥因子的成熟與釋放，繼而促進炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展〔2，3〕。朱艷等〔4〕研究表明，NLRP3炎癥小體會參與糖尿病患者的腎損傷，這一過程可能與p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路的激活有關(guān)。張西玲等〔5〕進行動物試驗表明，NLRP3炎癥小體激活會引起小鼠的膀胱上皮細胞損害。由此可見，NLRP3炎癥小體可能參與了泌尿系統(tǒng)疾病的發(fā)生，但目前少有報道提及NLRP3炎癥小體與CBP的關(guān)系。本研究擬分析NLRP3炎癥小體水平與老年CBP的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧分析2018年1月至2019年12月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診治的60例老年CBP患者資料。納入條件：①符合CBP的診斷標準〔6〕；②無氮質(zhì)血癥，接受常規(guī)藥物治療；③臨床資料與實驗室資料完整。排除條件：①合并肝腎等重要臟器相關(guān)疾??；②合并心腦血管疾病；③合并其他泌尿系統(tǒng)疾病；④既往有微波或激光治療史；⑤CBP急性發(fā)作；⑥合并惡性腫瘤。60例患者年齡60～81歲，平均(70.89±4.50)歲；病程4～22個月，平均(13.12±5.09)個月；居住地：鄉(xiāng)村46例，城鎮(zhèn)14例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?6例，糖尿病22例。

1.2癥狀分度情況 患者來院當(dāng)日采用慢性前列腺炎癥狀指數(shù)(CPSI)〔7〕評估癥狀嚴重程度，CPSI包括疼痛、排尿、日常工作、生活質(zhì)量4個維度，分值0～43分，評分越高表示患者癥狀越嚴重，1～14分為輕度，15～29分為中度，30～43分為重度。

1.3一般資料記錄 記錄患者年齡、病程、居住地(城鎮(zhèn)、鄉(xiāng)村)、合并高血壓情況(是、否)、合并糖尿病情況(是、否)。高血壓：舒張壓>90 mmHg和/(或)收縮壓>140 mmHg。糖尿?。嚎崭寡撬?7.0 mmol/L或餐后2 h血糖水平>11.1 mmol/L?；颊邅碓寒?dāng)日采集空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，分離出上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定NLRP3炎性小體(由武漢圣洛捷生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，貨號AE30893HU)、白細胞介素(IL)-1β(由武漢圣洛捷生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，AE58504HU) 和 IL-18(由武漢圣洛捷生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，貨號AE38430HU)水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、單因素方差分析、SNK-q檢驗、χ2檢驗、雙變量Pearson相關(guān)性檢驗及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1不同癥狀分度患者一般資料比較 不同癥狀分度患者年齡、病程、居住地、合并高血壓情況、合并糖尿病情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，血清NLRP3、IL-1β、IL-18水平由低至高依次為輕度、中度、重度癥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2NLRP3水平與IL-1β、IL-18水平的相關(guān)性 老年CBP患者血清NLRP3水平與IL-1β、IL-18水平呈正相關(guān)(r=0.898、0.877，P<0.001)。相關(guān)散點見圖1、圖2。

表1 不同癥狀分度患者一般資料比較

圖1 NLRP3水平與IL-1β水平的相關(guān)性

2.3Logistic回歸分析 將老年CBP患者癥狀分度作為因變量，輕中度賦值為“0”，重度賦值為“1”，將血清NLRP3、IL-1β、IL-18水平作為自變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清NLRP3、IL-1β、IL-18高表達是老年CBP患者癥狀加重的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 CBP患者癥狀加重影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

男性前列腺常因前列腺結(jié)石與尿液反流等因素發(fā)生感染，繼而誘發(fā)CBP，主要致病菌是大腸桿菌。既往研究表明，NLRP3炎性小體可分布于動物宮頸、陰道、膀胱、前列腺及輸尿管的上皮細胞內(nèi)，上述器官受病原體感染后，NLRP3炎性小體會促進炎癥因子的成熟與分泌，引發(fā)或加重炎癥反應(yīng)〔8，9〕。由此可見，CBP的發(fā)生發(fā)展與NLRP3炎性小體高表達可能存在密切聯(lián)系。

本研究結(jié)果顯示，多數(shù)老年CBP患者的癥狀達到中重度。IL-1β、IL-18是常見的炎癥因子，人體活化的IL-1β會與相應(yīng)受體結(jié)合，激活Toll樣受體4/核因子κB信號通路，引發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng)，并促進其他炎癥因子釋放，加重炎癥反應(yīng)〔10，11〕；IL-18能促進外周血單核細胞中干擾素-γ、IL-2表達，并能誘導(dǎo)NK細胞成熟，增強細胞毒效應(yīng)〔12〕。本研究結(jié)果顯示，隨著病情嚴重程度加重，老年CBP患者的上述水平也不斷升高，可能提示上述指標參與了老年CBP患者病情進展。進一步做相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，老年CBP患者血清NLRP3水平與IL-1β、IL-18水平呈正相關(guān)。分析原因為，NLRP3是細胞中的模式識別受體，可識別內(nèi)、外源性危險信號，而后激活凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)與半胱天冬酶-1共同組成NLRP3炎癥小體，而NLRP3炎癥小體則會誘導(dǎo)IL-1β、IL-18的成熟與釋放，促進炎癥介質(zhì)大量生成，進而促進機體內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展〔13～15〕。此外，本研究結(jié)果提示NLRP3炎癥小體會通過促進炎癥反應(yīng)發(fā)展來加重患者的疼痛癥狀與排尿異常。因此，抑制NLRP3炎癥小體的表達可能會有效改善老年CBP患者的臨床癥狀。關(guān)于老年CBP患者的NLRP3抑制機制與相關(guān)干預(yù)提出建議：相關(guān)研究表明，人體的氧化應(yīng)激反應(yīng)會刺激硫氧還蛋白互作蛋白(TXNIP)從硫氧還蛋白中解離，而TXNIP會參與NLRP3炎癥小體的激活〔16，17〕。因此，抑制CBP患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以阻斷NLRP3炎癥小體的激活途徑，進而減輕炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀。此外，NLRP3炎癥小體是由NLRP3、ASC與半胱天冬酶-1組裝而成，應(yīng)用小分子抑制劑抑制上述組分的表達也可減少NLRP3炎癥小體含量〔18〕。

綜上，NLRP3炎癥小體高表達會導(dǎo)致IL-1β、IL-18大量分泌，進而促進炎癥反應(yīng)發(fā)展，加重老年CBP患者的臨床癥狀，未來可通過抑制組分表達或阻斷激活途徑等方式來抑制NLRP3炎癥小體的表達，進而提高老年CBP患者的治療獲益。