替加環(huán)素治療老年血液病重癥感染引起的凝血功能異常及其對(duì)血清炎癥因子水平的影響

秦偉 蔡曉輝 陳梅玉 韓文敏 賈祝霞 肖溶 陸靜濤

(常州市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 常州 213000)

血液病患者因自身免疫功能較弱，呼吸道、口腔抵抗病原菌能力降低，加之激素、化療、放療等應(yīng)用可進(jìn)一步損害呼吸道黏膜，增加感染風(fēng)險(xiǎn)〔1，2〕。血液病重癥感染可影響機(jī)體凝血功能狀態(tài)，不利于疾病良好轉(zhuǎn)歸。同時(shí)，抗生素的聯(lián)合、廣譜及早期應(yīng)用致使細(xì)菌耐藥性持續(xù)增高，甚至發(fā)生多重耐藥感染，不僅會(huì)增加抗感染治療難度，且顯著增加了血液病感染相關(guān)病死率，因此采取有效措施控制感染具有重要意義〔3～5〕。頭孢哌酮舒巴坦為臨床常用復(fù)合抗生素，抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)革蘭陰性桿菌及金黃色葡萄球菌具有良好滅殺作用，但單獨(dú)用藥整體效果不佳〔6，7〕。而新型甘氨酰環(huán)素類抗生素替加環(huán)素抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、不易出現(xiàn)耐藥性，在腹腔、軟組織等感染中均發(fā)揮了重要作用〔8〕。但臨床關(guān)于替加環(huán)素能否改善血液病重癥感染所致凝血功能異常尚未作出結(jié)論，本研究探討替加環(huán)素應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年6月至2019年2月常州市第二人民醫(yī)院血液病重癥感染老年患者82例，依據(jù)治療方案分為對(duì)照組和研究組。兩組性別、年齡、疾病類型、急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE)Ⅱ、病程、合并疾病等基線資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①均為血液系統(tǒng)病變；②年齡>60歲；③知曉本研究，簽署同意書；④凝血功能相關(guān)指標(biāo)正常水準(zhǔn)；⑤依從性良好，可有效配合完成調(diào)查研究；⑥經(jīng)血細(xì)胞化學(xué)染色檢查、血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、血常規(guī)等檢查確診。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入研究前1個(gè)月內(nèi)采取抗凝、抗血小板藥物者；②過敏體質(zhì)；③納入研究前采取抗生素治療；④合并肺膿腫、膽囊纖維化、人類免疫缺陷病毒陽性；⑤鮑曼不動(dòng)桿菌定植者；⑥替加環(huán)素治療<72 h。

表1 兩組一般資料比較〔n(%),n=41〕

1.2.3剔除標(biāo)準(zhǔn) 研究期間病死、自愿退出、出現(xiàn)不可耐受性不良反應(yīng)者。

1.3治療方法 對(duì)照組使用頭孢哌酮舒巴坦(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960113)，靜脈滴注2 g+生理鹽水100 ml，每12 h1次；在對(duì)照組基礎(chǔ)上研究組靜脈滴注100 mg替加環(huán)素(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123394)+生理鹽水100 ml(首次)，隨后靜脈滴注50 mg+生理鹽水100 ml，每12 h 1次；兩組均治療2 w。

1.4檢測(cè)方法 抽取空腹靜脈血4 ml，離心，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定；經(jīng)STA型凝血分析儀(美國(guó)STAGO公司)測(cè)定凝血功能指標(biāo)〔活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fib)水平。

1.5觀察指標(biāo) ①癥狀改善情況。②治療前及治療2 w后凝血功能指標(biāo)水平。③細(xì)菌清除情況(細(xì)菌清除、細(xì)菌替換、細(xì)菌再感染)。④治療前及治療2 w后血清炎性因子水平。⑤不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1癥狀或體征改善情況 研究組臨床癥狀或體征改善時(shí)間顯著短于對(duì)照組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組癥狀改善時(shí)間比較

2.2凝血功能 治療前兩組APTT、PT、Fib水平間無顯著差異(P>0.05)，治療2 w后兩組APTT、PT顯著長(zhǎng)于治療前，F(xiàn)ib顯著低于治療前，且研究組更顯著(P<0.001)。見表3。

表3 兩組凝血功能比較

2.3細(xì)菌清除情況 研究組細(xì)菌再感染率〔1例(2.44%)〕、細(xì)菌替換率〔3例(7.32%)〕與對(duì)照組〔4例(9.76%)、9例(21.95%)〕無顯著差異(χ2=0.852,P=0.356;χ2=3.514,P=0.06)，研究組細(xì)菌清除率〔27例(65.85%)〕顯著高于對(duì)照組〔18例(43.90%);χ2=3.989,P=0.046〕。

2.4炎性因子 治療前兩組血清hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平無顯著差異(P>0.05)，兩組治療2 w后hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α較治療前顯著降低，且研究組更低(P<0.001)。見表4。

表4 兩組血清炎性因子比較

2.5不良反應(yīng) 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(14.63%，嘔吐2例、惡心1例、頭暈3例)與對(duì)照組(9.76%，皮疹和嘔吐各1例、惡心2例)無顯著差異(χ2=0.456,P=0.500)。

3 討 論

血液病患者受原發(fā)病與化療等影響，機(jī)體免疫功能較弱，極易發(fā)生多部位、多重感染，且隨廣譜抗生素應(yīng)用，泛耐藥菌及多重耐藥菌發(fā)生率顯著增加，甚至可造成死亡〔9，10〕。因此，應(yīng)及時(shí)采取有效措施對(duì)患者實(shí)施治療。

頭孢哌酮舒巴坦可有效殺除鮑曼不動(dòng)桿菌等，并抑制β-內(nèi)酰胺酶，提升細(xì)胞膜通透性，增高細(xì)菌中藥物濃度〔11，12〕。替加環(huán)素可阻止菌體排出抗生素，并能保護(hù)外排泵機(jī)制和核糖體抑制細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)〔13〕。同時(shí)，替加環(huán)素治療效果不受個(gè)體體質(zhì)影響，且具有較強(qiáng)組織穿透力，可有效殺除隱藏在深層組織的病原菌，其器官毒性較小〔14〕。此外，替加環(huán)素進(jìn)入機(jī)體后可形成陽離子-四環(huán)素復(fù)合物，通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)形式經(jīng)病原菌外膜及包膜間質(zhì)到細(xì)胞質(zhì)，并結(jié)合于核糖體亞基，損壞肽鏈正常延長(zhǎng)過程，發(fā)揮病原菌蛋白質(zhì)合成抑制過程〔15，16〕。呂毅等〔17〕研究結(jié)果顯示，耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染患者聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦及替加環(huán)素治療后，其總有效率高達(dá)96.7%，且致病菌清除率達(dá)90.0%，而不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.3%。本研究表明在頭孢哌酮舒巴坦基礎(chǔ)上加用替加環(huán)素治療血液病重癥感染，在縮短癥狀緩解用時(shí)、保證細(xì)菌清除效果方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因主要在于：替加環(huán)素抗微生物活性較廣，包括厭氧菌、革蘭陰性菌及革蘭陽性菌，且不易產(chǎn)生耐藥性，可限制或克服細(xì)菌外排泵及核糖體保護(hù)耐藥機(jī)制形成，以此取得良好治療效果，但其對(duì)銅綠假單胞菌敏感性較低，故聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦進(jìn)行綜合治療，保證疾病整體療效。

同時(shí)，感染可致免疫細(xì)胞激活，分泌大量IL-6及TNF-α；hs-CRP為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，為敏感炎性反應(yīng)指標(biāo)；PCT則為甲狀腺C細(xì)胞所分泌無活性糖蛋白，若機(jī)體出現(xiàn)真菌或細(xì)菌感染，則會(huì)導(dǎo)致PCT含量異常增高〔18〕。而本研究提示頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素在降低老年血液病重癥感染患者體內(nèi)炎性因子含量、減輕炎性反應(yīng)程度方面具有重要作用。血液病重癥感染后，體內(nèi)凝血因子消耗過度、肝功能損傷致使凝血因子合成量減少，進(jìn)而對(duì)凝血功能產(chǎn)生不利影響，使機(jī)體凝血功能呈異常狀態(tài)。此外，纖維蛋白溶解致使降解產(chǎn)物D-D生成量增多，且纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能亢進(jìn)，促使Fib生成，也會(huì)導(dǎo)致凝血功能發(fā)生異常，而凝血功能異常狀態(tài)可顯著增大微血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步加劇機(jī)體組織臟器衰竭風(fēng)險(xiǎn)〔19〕。本研究提示聯(lián)合采用頭孢哌酮舒巴坦及替加環(huán)素，能顯著改善老年血液病感染患者凝血功能異常，但其作用機(jī)制尚未明確，推測(cè)可能與替加環(huán)素可抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)程度具有一定關(guān)聯(lián)性。