重癥顱腦損傷患者血清硫氧還蛋白1 與顱內(nèi)壓改變的相關(guān)性

劉衛(wèi)芳 宋宏偉 常秀紅

濮陽市人民醫(yī)院，河南 濮陽457000

近年來顱腦損傷得到越來越好的救治［1］，但小部 分輕中度患者仍存在殘疾風(fēng)險(xiǎn)，部分重癥患者致殘風(fēng)險(xiǎn)高，這是目前亟待解決的問題［2］。氧化應(yīng)激反應(yīng)是顱腦損傷后的一項(xiàng)重要機(jī)制，對(duì)顱腦患者造成影響較大［3］。隨著氧化應(yīng)激程度加深可加重腦組織損傷，增加創(chuàng)傷后神經(jīng)障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］。尋找有效途徑減輕顱腦損傷患者氧化應(yīng)激反應(yīng)極為必要，對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要作用［5］。硫氧還蛋白1（thioredoxin-1，TRX1）是一種主要存在于細(xì)胞核與細(xì)胞漿的生長因子［6］。TRX1不僅能通過催化作用參與人體細(xì)胞的生長活動(dòng)，而且還參與了抗氧化和調(diào)節(jié)還原氧化［7］，提示TRX1可能與顱腦損傷有一定聯(lián)系，或可為顱腦損傷治療提供新思路。2010年CHEN等［8］發(fā)現(xiàn)，TRX是一種抗氧化劑，且與腦損傷聯(lián)系緊密，但TRX1與腦損傷間的具體關(guān)系尚不明確。顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）監(jiān)測一向是用于判斷顱腦損傷嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，顱內(nèi)壓水平隨病情的惡化而升高［9-10］，同時(shí)，通過有效途徑妥善控制ICP有利于緩解病情和提升患者生存率，并降低患者殘疾率［11］。為明確TRX1 與顱腦損傷間的關(guān)系，本研究從TRX1 本身切入，分析重癥顱腦損傷患者TRX1 與ICP 變化之間的相關(guān)性，旨在觀察TRX1水平對(duì)患者ICP的影響，為后續(xù)有效監(jiān)測患者腦外傷恢復(fù)提供新的方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019-01—2020-02 濮陽市人民醫(yī)院確診并完成治療的40例重癥顱腦損傷患者的臨床資料，將其納入觀察組，同期40例輕中型顱腦損傷患者納入對(duì)照組。2 組性別、年齡、體重指數(shù)、受傷后入院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國顱腦損傷診治指南［12］中顱腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)頭顱CT確診；②入院時(shí)格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分［13］3～11分；③受傷4 h內(nèi)入院；④存在明確的外傷史；⑤臨床資料與影像學(xué)資料均完整。1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期（2周內(nèi)）應(yīng)用藥物對(duì)凝血造成影響；②入院前存在長期低血壓或缺氧；③入院前發(fā)生呼吸驟?；蛐呐K驟停；④合并造血系統(tǒng)疾??；⑤合并自身免疫性疾??；⑥合并其他重要臟器損傷史；⑦合并顱腦感染。

1.3 方法

1.3.1 ICP監(jiān)測方法：將ICP傳感器（美國Integri Neuroscievcer，Caminol 10-4HM）經(jīng)監(jiān)護(hù)傳感器置入腦室，連接監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行ICP監(jiān)測。

1.3.2 TRX1檢測方法：采集空腹靜脈血2 mL于血清分離管中，1 000 g離心15 min，置于 20 ℃下待檢，使用人硫氧還蛋白試劑盒（Diagnosticate公司），以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多時(shí)點(diǎn)采用重度測量方差分析，采用雙變量Pearson直線相關(guān)性分析檢驗(yàn)重癥顱腦損傷患者TRX1與ICP改變的相關(guān)性，采用線性回歸分析檢驗(yàn)血清TRX1水平對(duì)重癥顱腦損傷患者ICP水平的影響，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組不同時(shí)點(diǎn)ICP、TRX1 變化 入院后12 h、24 h 2組患者ICP、TRX1水平呈升高趨勢發(fā)展，但入院后48 h 2組患者ICP、TRX1水平均有回降，各時(shí)點(diǎn)觀察組ICP、TRX1水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 不同時(shí)點(diǎn)ICP、TRX1 相關(guān)性 經(jīng)雙變量Pearson直線相關(guān)性分析顯示，重癥顱腦損傷患者不同時(shí)點(diǎn)ICP 水平與TRX1 水平均呈正相關(guān)（r＞0，P＜0.05）。見表3。

2.3 重癥顱腦損傷患者整體TRX1水平對(duì)ICP水平的影響 將血清TRX1 水平作為自變量，ICP 水平作為因變量，經(jīng)線性回歸分析顯示，血清TRX1水平是重癥顱腦損傷患者ICP水平的影響因素（P＜0.05）。見表4。

表2 2組不同時(shí)點(diǎn)ICP、TRX1變化比較 （±s）Table 2 Changes of ICP and TRX1 at different time points in two groups （±s）

表2 2組不同時(shí)點(diǎn)ICP、TRX1變化比較 （±s）Table 2 Changes of ICP and TRX1 at different time points in two groups （±s）

組別n觀察組40對(duì)照組40時(shí)點(diǎn)入院后12 h入院后24 h入院后48 h入院后12 h入院后24 h入院后48 h F 組間，P 組間F 時(shí)點(diǎn)，P 時(shí)點(diǎn)F 組間與時(shí)點(diǎn)交互，P 組間與時(shí)點(diǎn)交互---ICP（mmHg）23.49±1.32 31.81±1.78 30.11±1.54 20.11±1.52 27.49±1.30 26.45±1.24 146.986，0.000 4 844.756，0.000 15.837，0.000 TRX1（μg/L）7.32±0.42 9.25±0.43 8.51±0.41 5.23±0.22 6.94±0.27 6.45±0.29 1 042.742，0.000 1 240.934，0.000 6.739，0.006

表3 2組不同時(shí)點(diǎn)ICP與TRX1相關(guān)性分析的r（P）值Table 3 Correlation of ICP and TRX1 in two groups at different time points

表4 血清TRX1對(duì)ICP的影響的線性回歸分析Table 4 Linear regression analysis results of the effect of serum TRX1 on ICP

3 討論

重癥顱腦損傷易造成殘疾甚至死亡，患者預(yù)后情況多不容樂觀［14］。顱腦損傷患者易合并不同程度的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡［15］。由于在顱腦損傷發(fā)生后腦組織存在的炎癥、低氧和缺血等情況持續(xù)發(fā)展，可造成損傷后繼發(fā)性腦損害，且多不可逆轉(zhuǎn)，因而對(duì)患者病情造成無法改變的負(fù)面影響［16-17］。早期評(píng)估患者腦損害程度，并積極進(jìn)行干預(yù)尤為關(guān)鍵，把握治療時(shí)機(jī)，有利于改善患者預(yù)后［18］。

TRX 是一種高度保守小分子蛋白，產(chǎn)生于干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞中，分為TRX1及TRX2［19-20］。TRX1具有氧化還原活性，可穩(wěn)定細(xì)胞正常生理活性［21］。對(duì)于顱腦損傷患者而言，TRX1的這種抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長等作用對(duì)減輕損傷或抑制損傷進(jìn)一步發(fā)展意義重大［22-23］。ICP 增高是重癥顱腦損傷患者常見現(xiàn)象，ICP的升高程度及升高持續(xù)時(shí)間與患者預(yù)后息息相關(guān)［24］。HE等［25］研究顯示，顱內(nèi)壓監(jiān)測在重型顱腦損傷圍手術(shù)期治療中具有重要的價(jià)值，可見檢測及干預(yù)顱內(nèi)壓是重癥顱腦患者治療的重要內(nèi)容。本研究顯示，觀察組各時(shí)點(diǎn)ICP、TRX1 均高于對(duì)照組，提示ICP、TRX1水平與顱腦損傷的嚴(yán)重程度有一定關(guān)系。后經(jīng)雙變量Pearson直線相關(guān)性分析顯示，不同時(shí)點(diǎn)重癥顱腦損傷患者ICP水平與血清TRX1水平均呈正相關(guān)，提示血清TRX1水平的不斷升高可能提示患者顱內(nèi)壓水平的升高，可能與顱腦損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，與WANG等［26］研究結(jié)果基本相符。需要注意的是，國內(nèi)多數(shù)基層醫(yī)院可能無法直接監(jiān)測顱腦損傷患者顱內(nèi)壓，血清TRX1與患者ICP呈正相關(guān)，提示未來臨床可考慮結(jié)合外周血TRX1水平的變化評(píng)估患者顱內(nèi)壓及顱腦損傷程度［27-28］。但這一推測尚未被明確證實(shí)，其確切的應(yīng)用價(jià)值及機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。

TRX可通過傳遞血漿型谷胱甘肽過氧化物酶、清除H2O2發(fā)揮抗氧化作用［29］，也可通過促進(jìn)硫氧還蛋白過氧化物酶（peroxidase，PRDX）的作用推進(jìn)抗氧化，即將PRDX還原為單體，發(fā)揮其保護(hù)紅細(xì)胞避免氧化劑損傷的功效［30-31］。由于與增殖相關(guān)，PRDX2代謝在生長快速的細(xì)胞中較為旺盛，易造成細(xì)胞活性氧水平增高和缺氧［32］。為在高水平活性氧環(huán)境中存活，細(xì)胞將誘導(dǎo)抗氧化劑PRDX2 表達(dá)以降低氧化水平，從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激作用達(dá)到最終目的［33］，可見TRX在機(jī)體氧化應(yīng)激中發(fā)揮重要作用。另外，TRX是一種非典型生長因子，可刺激成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞增生，從而參與細(xì)胞的生長并抑制細(xì)胞的凋亡［34-35］。HAENDELER等［36］研究發(fā)現(xiàn)，氧化還原調(diào)節(jié)因子TRX1參與了氧化還原抑制的細(xì)胞凋亡及促進(jìn)細(xì)胞生長的過程，通過S-亞硝基化在TRX中的抗凋亡作用證實(shí)該結(jié)論。本研究經(jīng)線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清TRX1水平是重癥顱腦損傷患者ICP水平的影響因素，提示調(diào)節(jié)血清TRX1水平可控制并下調(diào)顱內(nèi)壓，對(duì)改善患者病情具有一定積極促進(jìn)作用。

重癥顱腦損傷患者ICP顯著升高，可能與患者血清TRX1的過表達(dá)有關(guān)，未來可考慮通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清TRX1水平判斷其ICP升高情況或風(fēng)險(xiǎn)，以期為重癥顱腦損傷早期治療提供新思路。