非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變患者急性期視盤(pán)周?chē)}絡(luò)膜血流信號(hào)分析

鞏迪 張利 趙通 尹玥 王志軍 陳宜

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)是一種病理生理學(xué)尚未完全了解的疾病，其特點(diǎn)是急性無(wú)痛性視力下降、視盤(pán)水腫和視野喪失[1-3]。它被認(rèn)為是前段視神經(jīng)缺血損傷的結(jié)果，前段視神經(jīng)主要由睫狀后動(dòng)脈供血，后者也供應(yīng)脈絡(luò)膜。但傳統(tǒng)的技術(shù)，如熒光素眼底血管造影(FFA)和吲哚菁綠血管造影(ICGA)均具有侵入性，在疾病早期由于視盤(pán)水腫導(dǎo)致染料滲漏，很難準(zhǔn)確觀察脈絡(luò)膜層[2-6]。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種非侵入性成像系統(tǒng)，能夠顯示結(jié)構(gòu)和血流信息[7-10]。利用OCTA可以觀察NAION患者視盤(pán)周?chē)}絡(luò)膜的血流和結(jié)構(gòu)信息，能夠?yàn)檫M(jìn)一步了解NAION的發(fā)病機(jī)制提供更多的信息。然而，由于脈絡(luò)膜血流的特點(diǎn)，分析脈絡(luò)膜血流信號(hào)比視網(wǎng)膜血流信號(hào)更困難。有研究表明，與健康者相比，NAION患者的脈絡(luò)膜血流密度沒(méi)有降低[11]。然而，在臨床工作中，我們確實(shí)觀察到了急性期NAION患者脈絡(luò)膜血流信號(hào)的變化。這些變化可能與視盤(pán)本身的光信號(hào)、視盤(pán)水腫和神經(jīng)纖維水腫有關(guān)[12-13]。但以往的研究并沒(méi)有明確分析這些低信號(hào)區(qū)以及它們與疾病結(jié)局的關(guān)系。因此，這些血流信號(hào)的變化與NAION的發(fā)展和預(yù)后的關(guān)系是本研究的重點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年1月至2019年9月在中日友好醫(yī)院眼科門(mén)診確診的13例(13眼)NAION患者的臨床資料。NAION的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)有突發(fā)性視力喪失的病史，且沒(méi)有其他可能影響或解釋患者視覺(jué)癥狀的眼部或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(2)與視盤(pán)相關(guān)的視野缺損；(3)局限性或彌漫性視盤(pán)水腫和持續(xù)性線(xiàn)性外周出血；(4)無(wú)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎癥狀，包括血沉和C反應(yīng)蛋白水平升高?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)：(1)高度近視，即屈光度>-6.00 D；(2)視盤(pán)傾斜指數(shù)(最小與最大視盤(pán)直徑之比)<0.75；(3)合并任何其他眼科疾病，包括角膜混濁、玻璃體混濁、糖尿病視網(wǎng)膜病變以及可能影響視盤(pán)的其他疾病(青光眼、視神經(jīng)炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜疾病和外傷等)；(4)可能影響視神經(jīng)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病和帕金森病[14-15]。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署書(shū)面同意書(shū)。

1.2 方法所有患眼均于初診時(shí)行視力、眼壓、視野檢查，同時(shí)行裂隙燈顯微鏡和眼底檢查，初診后完善檢查即開(kāi)始住院治療，并于出院后1周和1個(gè)月復(fù)查(住院時(shí)間平均2周)，評(píng)估視功能的損傷程度。視力檢查采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表，眼壓測(cè)量采用非接觸眼壓計(jì)。使用Octopus 101 perimeter儀 (Haag-Streit, Koeuiz, 瑞士)檢查視野。當(dāng)患者身體狀況允許時(shí)進(jìn)行FFA和ICGA檢查，觀察視盤(pán)血供情況，檢查時(shí)間為初診時(shí)和出院后1個(gè)月左右。使用Topcon DRI-OCT Triton儀行OCTA、en face OCT檢查，在視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜毛細(xì)血管層(RPCL)和視盤(pán)周?chē)}絡(luò)膜毛細(xì)血管層(PCCL)水平分析en face OCT和OCTA圖像。首先使用自動(dòng)分割算法分割各眼底圖像，如果發(fā)現(xiàn)有明顯較大的偏差，則手動(dòng)上下調(diào)整分割線(xiàn)，使視網(wǎng)膜斷面的解剖層次準(zhǔn)確對(duì)應(yīng)血流圖，以使RPCL和PCCL最優(yōu)化、可視化(圖1)。選擇圖像足夠清晰且能被分析判斷的OCTA圖納入研究，排除偽影嚴(yán)重、聚焦不清、遮擋明顯的圖像。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)結(jié)果采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析?；佳酆蛯?duì)側(cè)眼出現(xiàn)沿神經(jīng)纖維方向延伸的低信號(hào)區(qū)的發(fā)生率采用T檢驗(yàn)進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況13例患者均為單眼發(fā)病，其中，男6例(6眼)，女7例(7眼)；年齡45～69歲，平均59.6歲。13眼分別在癥狀出現(xiàn)后3～30 d(平均14.1 d)就診，并進(jìn)行了各項(xiàng)檢查。自初診后隨訪時(shí)間1～12個(gè)月，平均4個(gè)月。

2.2 OCTA數(shù)據(jù)分析將OCTA中在PCCL水平脈絡(luò)膜低信號(hào)區(qū)進(jìn)行定性評(píng)估，并將en face OCT中RPCL水平的神經(jīng)纖維層變化也進(jìn)行定性評(píng)價(jià)。OCTA脈絡(luò)膜層的低信號(hào)區(qū)被分為視盤(pán)本身部位、視盤(pán)水腫部位和沿神經(jīng)纖維方向延伸部位三個(gè)區(qū)域。這個(gè)判斷是由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師在不知道患者的基本信息和治療信息狀態(tài)下作出的。

所有患者均為發(fā)病后首診于中日友好醫(yī)院眼科。OCTA檢查結(jié)果顯示，10眼首次就診時(shí)在PCCL水平出現(xiàn)視盤(pán)本身部位、視盤(pán)水腫部位和沿神經(jīng)纖維方向延伸部位3個(gè)低信號(hào)區(qū)；2眼在第2次就診時(shí)出現(xiàn)視盤(pán)本身部位、視盤(pán)水腫部位和沿神經(jīng)纖維方向延伸部位3個(gè)低信號(hào)區(qū)；1眼僅出現(xiàn)視盤(pán)本身部位和視盤(pán)水腫部位低信號(hào)區(qū)，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)。沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)發(fā)生率為92.3%。沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)在視盤(pán)顳下方和顳上方更為明顯，并與視野缺損關(guān)系密切——該低信號(hào)區(qū)出現(xiàn)在視盤(pán)顳上方則對(duì)應(yīng)下方的視野缺損；該低信號(hào)區(qū)出現(xiàn)在視盤(pán)顳下方則對(duì)應(yīng)上方的視野缺損。這種對(duì)應(yīng)關(guān)系出現(xiàn)在沿神經(jīng)纖維方向延伸部位低信號(hào)區(qū)12眼中的11眼(91.6%)內(nèi)，僅有1眼沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)與視野缺損沒(méi)有上述對(duì)應(yīng)關(guān)系。13例患者的對(duì)側(cè)眼中僅1眼(7.7%)出現(xiàn)沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)。沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)在患眼與對(duì)側(cè)眼中的發(fā)生率比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

13眼隨視盤(pán)水腫的出現(xiàn)，OCTA的PCCL水平視盤(pán)水腫部位低信號(hào)區(qū)也隨之出現(xiàn)。但沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)最早在發(fā)病后8 d出現(xiàn)，最晚在發(fā)病后39 d出現(xiàn)(平均19.9 d)?；佳垡暠P(pán)水腫消失后，所有患眼OCTA的PCCL水平視盤(pán)水腫部位的低信號(hào)區(qū)均消失，且有9眼(69.2%)沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)范圍有所減小。隨訪結(jié)束時(shí)，這9眼均在沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)纖維層萎縮，且這9眼的en face OCT的RPCL水平能清晰顯示視神經(jīng)纖維層萎縮狀態(tài)(這9例患者均隨訪超過(guò)1個(gè)月和2次以上，另4例患者均于隨訪1個(gè)月后失訪)。NAION患者典型視盤(pán)水腫變化、OCTA示脈絡(luò)膜血流信號(hào)的三個(gè)分區(qū)以及對(duì)應(yīng)en face OCT和視野的改變見(jiàn)圖2。

圖2 49歲男性NAION患者在發(fā)病17 d后就診，各時(shí)間點(diǎn)眼底和視野檢查結(jié)果 A1：初診時(shí)視盤(pán)的彩色圖像, 可見(jiàn)視盤(pán)明顯水腫；A2：初診時(shí)en face OCT檢查示RPCL水平；A3：初診時(shí)OCTA檢查示PCCL水平,可見(jiàn)視盤(pán)水腫導(dǎo)致視盤(pán)低信號(hào)影增大，藍(lán)圓點(diǎn)區(qū)域是視盤(pán)本身的低信號(hào)陰影，紅圓點(diǎn)是視盤(pán)水腫擴(kuò)張后的低信號(hào)影，其中上低信號(hào)影較下低信號(hào)影重，說(shuō)明上水腫較重，低信號(hào)影最深部位也可能合并神經(jīng)纖維水腫；A4：初診時(shí)視野檢查，可見(jiàn)下方視野損害明顯；B1：隨訪1個(gè)月時(shí)視盤(pán)的彩色圖像，可見(jiàn)視盤(pán)水腫明顯消退，只在視盤(pán)上下兩端殘留輕度水腫；B2：隨訪1個(gè)月時(shí)en face OCT檢查，可見(jiàn)神經(jīng)纖維層；B3：隨訪1個(gè)月時(shí)OCTA檢查示PCCL水平，可見(jiàn)視盤(pán)水腫引起的低信號(hào)影范圍明顯減小(紅圓點(diǎn)區(qū)域)，視盤(pán)上下段出現(xiàn)沿神經(jīng)纖維形狀的大面積低信號(hào)區(qū)(綠圓點(diǎn)區(qū)域)；B4：隨訪1個(gè)月時(shí)視野，可見(jiàn)上面和下面有兩個(gè)弓形的視野缺損；C1：隨訪1.5個(gè)月時(shí)視盤(pán)的彩色圖像，可見(jiàn)視盤(pán)水腫完全消失；C2：隨訪1.5個(gè)月時(shí)en face OCT檢查示RPCL水平，可見(jiàn)神經(jīng)纖維層萎縮，以上部萎縮更為明顯；C3：隨訪1.5個(gè)月時(shí)OCTA檢查示PCCL層面,可見(jiàn)視盤(pán)水腫引起的低信號(hào)陰影消失，沿神經(jīng)纖維的大面積低信號(hào)區(qū)(綠點(diǎn)標(biāo)記)開(kāi)始消失或恢復(fù)。術(shù)后1.5個(gè)月隨訪時(shí)未完成視野檢查。

3 討論

NAION的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前研究認(rèn)為是前段視神經(jīng)的急性缺血所致，前段視神經(jīng)的血液主要由睫狀體后短循環(huán)供應(yīng)[16]。對(duì)NAION患者的視盤(pán)進(jìn)行FFA和ICGA檢查結(jié)果顯示，視盤(pán)充盈出現(xiàn)完全或扇形延遲，或充盈缺失，而脈絡(luò)膜循環(huán)無(wú)損害[2，4]。然而，隨著OCTA的出現(xiàn)，我們可以更精確地觀察NAION患者的脈絡(luò)膜血流，幫助我們更好地了解這種疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸。

由于脈絡(luò)膜血供的特點(diǎn)，與視網(wǎng)膜相比，脈絡(luò)膜血流信號(hào)的分析更加困難。尤其是在NAION急性期，脈絡(luò)膜血流信號(hào)會(huì)受到水腫視盤(pán)的染料滲漏的影響，使觀察更為困難，而通過(guò)OCTA觀察脈絡(luò)膜血流信號(hào)有明顯的優(yōu)勢(shì)。在本研究中，我們將OCTA的脈絡(luò)膜血流信號(hào)分為三個(gè)低信號(hào)區(qū)：視盤(pán)本身部位、視盤(pán)水腫部位和沿神經(jīng)纖維方向延伸部位。沿神經(jīng)纖維方向延伸部位的低信號(hào)區(qū)應(yīng)為腫脹的神經(jīng)纖維形成的光信號(hào)閉塞區(qū)。雖然這三個(gè)部位的邊界不是很清晰，但三個(gè)低信號(hào)區(qū)間可以清楚地區(qū)分出來(lái)。這種分區(qū)方法有利于更好地明確這些低信號(hào)區(qū)的本質(zhì)意義，也有利于更好地了解視盤(pán)周?chē)}絡(luò)膜血流低信號(hào)區(qū)的轉(zhuǎn)歸和變化。

本研究我們觀察到，在視盤(pán)水腫剛發(fā)生時(shí)，視盤(pán)形成的脈絡(luò)膜血流低信號(hào)區(qū)擴(kuò)大。也就是說(shuō)，由于視盤(pán)水腫，視盤(pán)本身的低信號(hào)區(qū)周?chē)霈F(xiàn)偽影，這些偽影應(yīng)理解為視盤(pán)水腫引起的光信號(hào)衰減，這不是真正的血流信號(hào)減少，隨著視盤(pán)水腫的消退，這部分低信號(hào)區(qū)將逐漸恢復(fù)。隨著視盤(pán)水腫的消退，視盤(pán)周?chē)纳窠?jīng)纖維方向會(huì)出現(xiàn)低信號(hào)區(qū)，這部分低信號(hào)區(qū)與視野損害密切相關(guān)(本研究中只有1眼沒(méi)有相應(yīng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系)，這種低信號(hào)區(qū)的形成可能是神經(jīng)纖維腫脹引起的光信號(hào)衰減的結(jié)果。隨著這部分低信號(hào)區(qū)的恢復(fù)，OCTA和en face OCT均可見(jiàn)神經(jīng)纖維的萎縮和變薄，由此也可以證明這部分低信號(hào)區(qū)是由于神經(jīng)纖維腫脹引起的。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)低信號(hào)區(qū)大約出現(xiàn)在發(fā)病3周后。但是由于受患者就診和預(yù)約時(shí)間的限制，出現(xiàn)該低信號(hào)區(qū)的時(shí)間應(yīng)該更早。值得一提的是，這個(gè)低信號(hào)區(qū)出現(xiàn)的時(shí)間晚于視野損傷，這表明神經(jīng)纖維腫脹之前可能已經(jīng)發(fā)生了功能損害。

結(jié)合以往的研究[12-13,17-19]我們認(rèn)為，NAION的急性期病理生理改變應(yīng)為睫狀后動(dòng)脈急性缺血引起視盤(pán)水腫，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層功能受損，導(dǎo)致視野受損；視盤(pán)水腫導(dǎo)致組織腫脹，視盤(pán)周?chē)餍盘?hào)降低，也進(jìn)一步減少視盤(pán)的血供；這種缺血狀態(tài)在短時(shí)間內(nèi)不會(huì)得到改善，進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維水腫；一段時(shí)間后，神經(jīng)纖維水腫消退，最終形成視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層萎縮并導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失[20]，從而形成不可逆轉(zhuǎn)的視力損害。值得一提的是，神經(jīng)纖維層萎縮不僅表現(xiàn)在視盤(pán)缺血的一側(cè)，還表現(xiàn)在視盤(pán)水腫的一側(cè)，這說(shuō)明神經(jīng)纖維層萎縮可直接由視盤(pán)水腫這一個(gè)因素引起。由此可見(jiàn)，對(duì)NAION患者的治療，盡快消退視盤(pán)水腫可能對(duì)預(yù)后有積極的影響。

目前關(guān)于NAION的研究中，對(duì)視盤(pán)OCTA血流變化的研究主要集中在晚期NAION患者[19-21]，研究的關(guān)注點(diǎn)也集中于視盤(pán)的PCCL水平和RPCL水平，他們認(rèn)為，視盤(pán)周?chē)餍盘?hào)的變化可能與青光眼患者的視盤(pán)周?chē)髯兓嗨疲驗(yàn)橥砥诨颊叩难餍盘?hào)降低可能是由于組織丟失引起的代謝需求降低所致，這不是一個(gè)特征性的變化。也有研究聚焦于NAION患眼的黃斑區(qū)血流信號(hào)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的減少上[22]，這些也都是由視盤(pán)缺血和水腫引起的繼發(fā)性改變。還有兩項(xiàng)研究利用圖像處理觀察視盤(pán)血流信號(hào)或脈絡(luò)膜血流信號(hào)[13，24]，方法新穎，但臨床應(yīng)用困難，受檢查結(jié)果質(zhì)量的影響較大。本研究也存在一些不足，一是樣本量少；二是為回顧性分析，每位患者的隨訪時(shí)間并不完全一致；三是脈絡(luò)膜層的低信號(hào)區(qū)的劃分界限是本研究中兩位醫(yī)師的主觀判斷，可能會(huì)有不同的意見(jiàn)和爭(zhēng)議。關(guān)于脈絡(luò)膜層的低信號(hào)界限的劃分，也是OCTA在PCCL水平血流信號(hào)分析的固有缺陷。本研究提出的這3個(gè)低信號(hào)區(qū)部位的劃分，希望后續(xù)研究能有所改進(jìn)。

綜上所述，NAION患者急性期視盤(pán)周?chē)窠?jīng)纖維層水腫、消退以及萎縮的變化過(guò)程可以被OCTA顯示出來(lái)。這為我們研究NAION提供了一種新的思路和方法，便于我們思考本病的發(fā)病機(jī)制，為臨床醫(yī)師的診療方案提供了有意義的參考。