參附強(qiáng)心丸聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療用于慢性心力衰竭有效性與安全性的Meta分析

魏益謙 劉妍 孟智睿 李麗 邵紫萱 劉兆蘭 高學(xué)敏 王景霞

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)參附強(qiáng)心丸聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療用于慢性心力衰竭的有效性和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、谷歌學(xué)術(shù)、PubMed、Cochrane圖書館、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集參附強(qiáng)心丸聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療（試驗(yàn)組）對(duì)比化學(xué)藥常規(guī)治療（對(duì)照組）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年5月12日。篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)后，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析、敏感性分析。結(jié)果：共納入7項(xiàng)RCT，共計(jì)596例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=4.14，95%CI（2.15，7.97），P<0.000 01];按療效判定標(biāo)準(zhǔn)不同進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者以Lee式積分法、心功能分級(jí)法判定的總有效率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。試驗(yàn)組患者治療后N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著低于對(duì)照組[SMD=-1.33，95%CI（-1.55，-1.11），P<0.000 01];按心力衰竭類型不同進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組慢性心力衰竭患者治療后NT-proBNP水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.001）。試驗(yàn)組患者治療后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平[WMD=5.76，95%CI（5.05，6.47），P<0.000 01]顯著高于對(duì)照組，治療后B型利鈉肽水平[SMD=-1.61，95%CI（-2.58，? -0.54），P<0.000 01]、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）水平[WMD=-6.06，95%CI（-6.84，-5.27），P<0.000 01]、左心室收縮末期內(nèi)徑水平[WMD=? ?-5.02，95%CI（-5.70，-4.33），P<0.000 01]均顯著低于對(duì)照組。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。敏感性分析結(jié)果顯示，以治療后NT-proBNP、LVEF水平、LVEDD水平為指標(biāo)時(shí)，剔除異質(zhì)性來源后的分析結(jié)果與剔除前比較無顯著性差異。結(jié)論：參附強(qiáng)心丸聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療慢性心力衰竭的療效與安全性均較好。

關(guān)鍵詞 參附強(qiáng)心丸;慢性心力衰竭;Meta分析;有效性;安全性

中圖分類號(hào) R541.6+1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）06-0736-07

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of Shenfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional therapy in the treatment of chronic heart failure， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， Google Scholar， PubMed， the Cochrane Library and Embase database， RCTs about Shengfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional therapy （trial group） versus chemical medicine conventional treatment （control group） were collected during the inception to May 12th， 2020. After literature screening and data extraction， the quality of the literatures was evaluated with risk bias assessment tool recommended by Cochrane 5.1.0 system evaluator manual. Meta-analysis and sensitivity analysis were performed by using Stata 14.0 software. RESULTS： A total of 7 RCTs were included， involving 596 patients. Meta-analysis results showed that the total response rate of trial group was significantly higher than that of control group [OR=4.14， 95%CI（2.15， 7.97）， P<0.000 01]; the results of sub-group analysis according to the different criteria for determining the efficacy showed that the total response rates of trial group determined by Lee integral method and cardiac function grading method were significantly higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） level of trial group was significantly lower than that of control group [OR=-1.33， 95%CI（-1.55， -1.11）， P<0.000 01]. Results of sub-group analysis accor- ding to cardiac failure type showed that NT-proBNP level of patients with chronic heart failure in trial group was lower than control group（P<0.001）. The level of left ventricular ejection fraction （LVEF） in trial group after treatment [WMD=5.76，95%CI（5.05， 6.47），P<0.000 01] was significantly higher than control group; after treatment， the level of B-type natriuretic peptide [SMD=-1.61， 95%CI（-2.58， -0.54）， P<0.000 01]， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） level [WMD=-6.06， 95%CI（-6.84， -5.27）， P<0.000 01]， left ventricular end-systolic diameter level [WMD=-0.52，95%CI（-5.70， -4.33），P<0.000 01] were significantly lower than control group. There was no statistically significant difference in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. Results of sensitivity analysis showed that when NT-proBNP， LVEF level， LVEDD level after treatment were used as indicators， there was no significant difference in the analysis results after eliminating heterogeneity source， compared with before elimination. CONCLUSIONS： Shenfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional treatment has good efficacy and safety.

KEYWORDS? ?Shenfu qiangxin pills; Chronic heart failure; Meta-analysis; Efficacy; Safety

心力衰竭（Heart failure，以下簡(jiǎn)稱“心衰”）是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一系列復(fù)雜的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血和外周水腫）等[1]。按發(fā)病的時(shí)間、速度可分為急性和慢性心衰兩種類型，多數(shù)急性心衰患者經(jīng)住院治療后癥狀可部分緩解，而轉(zhuǎn)為慢性心衰[1]。慢性心衰是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿和主要死亡原因，患者的5年存活率與惡性腫瘤相仿，故該病已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2-3]。目前，治療慢性心衰的主要藥物有利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)心衰治療的理念和手段在不斷發(fā)展，心衰患者預(yù)后有了明顯改善，但整體療效與安全性仍有待提高[4]。

中醫(yī)藥治療心衰具有多途徑、多靶點(diǎn)效應(yīng)機(jī)制的優(yōu)勢(shì)，可以改善癥狀，提高生活質(zhì)量，增強(qiáng)體質(zhì)，預(yù)防心衰復(fù)發(fā)，減少毒副作用，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)等[5]?！吨袊?guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》明確將中醫(yī)藥治療和化學(xué)藥常規(guī)方法并列成為治療慢性心衰的有效手段[1]。慢性心衰屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”“水腫”“喘證”等范疇[6-8]。中醫(yī)理論認(rèn)為，慢性心衰屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為氣虛、陽虛、陰虛，標(biāo)實(shí)為瘀血、痰飲、水停，標(biāo)本俱病，虛實(shí)夾雜，心氣虛是發(fā)病基礎(chǔ)，氣虛血瘀貫穿始終，陰陽失調(diào)是病理演變基礎(chǔ)，痰飲、水停是其病理產(chǎn)物[9-10]，故應(yīng)以扶正祛邪、標(biāo)本兼顧為原則，以補(bǔ)充氣血陰陽不足以固其本，活血祛瘀、化痰利水以治其標(biāo)為治療大法[11]。參附強(qiáng)心丸由人參、附子、豬苓、茯苓、桑白皮、葶藶子、大黃等7味中藥組成，具有益氣助陽、強(qiáng)心利水的功效，主要用于治療心腎陽虛、血瘀水停的慢性心衰[12]，可通過參與機(jī)體免疫、血管生成、炎癥通路、凋亡通路等而發(fā)揮改善心功能、抗氧化應(yīng)激、抗凝血、改善心室重構(gòu)和延緩纖維化進(jìn)程等作用[13];近年來，隨著參附強(qiáng)心丸治療心衰臨床應(yīng)用的增多[11，14]，該藥引起的不良反應(yīng)也逐漸被報(bào)道[13]，且結(jié)論存在爭(zhēng)議。基于國(guó)家對(duì)中成藥有效性、安全性和中成藥合理應(yīng)用的重視，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了參附強(qiáng)心丸聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療慢性心衰的有效性與安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;語種限定為中文和英文;盲法、分配隱藏不限。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷為慢性心衰;均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和診療指南2018》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予化學(xué)藥常規(guī)治療，包括利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣增敏劑等[1];試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用參附強(qiáng)心丸。兩組用藥劑量、用法、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率;②治療后N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平;③治療后B型利鈉肽（BNP）水平;④治療后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）;⑤治療后左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）;⑥治療后左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）;⑦不良反應(yīng)發(fā)生率。心功能分級(jí)法療效判定標(biāo)準(zhǔn)——有效：臨床體征、癥狀有所改善，紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)改善為1級(jí)及以上;無效：患者心功能無改善，臨床癥狀及體征無變化、惡化[15]。Lee式積分法療效判定標(biāo)準(zhǔn)——有效：癥狀積分減少>50%;無效：癥狀積分減少≤50%[15]。總有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有明顯數(shù)據(jù)不完整、錯(cuò)誤或無法合并的文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表、相似文獻(xiàn)僅選擇數(shù)據(jù)最全的一篇;③會(huì)議論文、研究進(jìn)展、研究概況、治療概況類文獻(xiàn);④基礎(chǔ)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、谷歌學(xué)術(shù)、維普網(wǎng)、PubMed、Cochrane圖書館、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“心力衰竭”“慢性心力衰竭”“心衰”“參附強(qiáng)心丸”;英文檢索詞為 “Heart attack”“Heart failure” “Chro- nic heart failure” “Shenfuqiangxinwan”。采用關(guān)鍵詞組合自由詞進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年5月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，意見不一致時(shí)由兩名研究者討論決定。最終的納入文獻(xiàn)分別由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取后，再交叉檢查并修正。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、心衰類型、干預(yù)措施、治療周期、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、對(duì)患者和工作人員實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法、不完整數(shù)據(jù)結(jié)局報(bào)告、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來源等，每項(xiàng)均分為“低風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”和“高風(fēng)險(xiǎn)”[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。采用χ 2檢驗(yàn)作異質(zhì)性評(píng)價(jià)，并以P和I 2值作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)P>0.1、I 2≤50%時(shí)認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。進(jìn)行敏感性分析或亞組分析查找異質(zhì)性來源，剔除異質(zhì)性來源后進(jìn)行檢驗(yàn)，核對(duì)結(jié)果是否相同。若無法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)且無法剔除異質(zhì)性來源時(shí)，則認(rèn)為各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性過大，無法進(jìn)行對(duì)照分析，故僅進(jìn)行描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以治療后LVEF水平為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，查找異質(zhì)性來源，在逐一排除各研究后，確定異質(zhì)性來源為陳申杰等[19]的研究。結(jié)果顯示，排除這一研究后各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.328，I 2=13.5%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后LVEF水平顯著高于對(duì)照組[WMD=6.22，95%CI（5.44，7.00），P<0.000 01]，詳見圖10。

以治療后LVEDD水平為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，查找異質(zhì)性來源，在逐一排除研究確定異質(zhì)性來源為陳申杰等[19]、孫浩等[20]的兩項(xiàng)研究。結(jié)果顯示，排除這兩項(xiàng)研究后各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.185，I 2=35.4%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后LVEDD水平顯著低于對(duì)照組

綜上，以治療后NT-proBNP水平、LVEF水平、LVEDD水平為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，剔除異質(zhì)性來源后的分析結(jié)果與剔除前比較無顯著性差異。

3 討論

參附強(qiáng)心丸是由天津市心血管疾病專家、名老中醫(yī)馬連珍先生依據(jù)《婦人大全良方》[23]中“參附湯”、《金匱要略》[24]中“己椒藶黃丸” “葶藶大棗瀉肺湯”以及《小兒藥證直訣》[25]中“瀉白散”等名方，結(jié)合臨床治療慢性心衰的經(jīng)驗(yàn)化裁而來[12]。方中以人參、附子為君藥，益氣溫陽、強(qiáng)心復(fù)脈;葶藶子、桑白皮為臣藥，瀉肺平喘、利水消腫;佐以豬苓增利水消腫、大黃增逐瘀通脈并解附子之毒、茯苓利水且具有養(yǎng)心之效;諸藥合用，共奏益氣溫陽、強(qiáng)心利水之功?，F(xiàn)代藥理研究顯示，參附強(qiáng)心丸能抑制慢性心衰模型大鼠的心腔擴(kuò)大趨勢(shì)和心室重塑，增強(qiáng)心臟泵血功能，提高心輸出量，明顯改善心室的收縮和舒張功能[26-28];同時(shí)該藥可降低慢性心衰模型大鼠血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)細(xì)胞因子的分泌，上調(diào)心肌抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，起到保護(hù)心肌細(xì)胞等作用[18，29]。

目前，慢性心衰的診斷方法主要以患者臨床癥狀結(jié)合紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)和 LVEF為主[30]。BNP是一種體液因子，當(dāng)心衰患者心室處于壓力負(fù)荷增加、機(jī)械牽拉等狀態(tài)時(shí)，心肌細(xì)胞會(huì)受到刺激，從而合成BNP[31]。BNP對(duì)心功能不全具有代償作用，其水平高低能夠用于評(píng)估心衰嚴(yán)重程度[32]。NT-proBNP是BNP前體肽鏈結(jié)構(gòu)氮末端產(chǎn)物，與BNP等摩爾分泌，可以有效反映慢性心衰患者的病情[33]。LVEDD、LVESD能夠有效反映心衰患者心臟大小和泵血功能，是臨床上常見的心臟彩超指標(biāo)[34]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率、治療后LVEF水平均顯著高于對(duì)照組，治療后NT-proBNP、BNP、LVEDD，LVESD水平均顯著低于對(duì)照組;同時(shí)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療慢性心衰的療效與安全性均較好。本研究局限性包括：（1）納入研究較少，僅有7項(xiàng)研究，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，可能會(huì)存在一定的風(fēng)險(xiǎn);（2）納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，僅3篇提及使用隨機(jī)數(shù)字表法或抽簽法進(jìn)行隨機(jī)分配，研究無盲法，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚;（3）各研究的設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、治療周期、診斷標(biāo)準(zhǔn)等均不同，可能會(huì)導(dǎo)致療效偏倚;（4）僅兩項(xiàng)研究提及中醫(yī)證型分類，其余研究均缺少中醫(yī)相關(guān)內(nèi)容，不利于中成藥在辨證論治的基礎(chǔ)上使用，會(huì)對(duì)其療效研究有一定影響;（5）不良反應(yīng)報(bào)道缺乏具體數(shù)據(jù)的支持。因此本結(jié)論尚需通過開展更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、大樣本、高質(zhì)量的RCT來驗(yàn)證。建議可在未來研究中關(guān)注多種生物標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)，如超敏心肌肌鈣蛋白T、生長(zhǎng)分化因子15等，以提升慢性心衰的診斷和治療水平[35-36];同時(shí)加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，以獲得更全面的臨床評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2020-12-04 修回日期：2021-01-22）

（編輯：陳 宏）