基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)模型術(shù)前預(yù)測(cè)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)

夏 婷，王明亮，易宗鍵，董夢(mèng)藝，黃 佳，梁長(zhǎng)虹，劉再毅*

[1.華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，4.生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)放射科，廣東 廣州 510080；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，上海 200032]

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors， PNET)是起源于導(dǎo)管上皮內(nèi)多能干細(xì)胞的罕見(jiàn)腫瘤[1]，其中病理分級(jí)為G2/3級(jí)者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)中需擴(kuò)大切除范圍[1-2]，故術(shù)前準(zhǔn)確病理分級(jí)對(duì)制定手術(shù)方案具有重要意義。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration biopsy， EUS-FNA)、CT及MRI均可于術(shù)前評(píng)估PNET病理分級(jí)，但存在有創(chuàng)及難以反映腫瘤異質(zhì)性等問(wèn)題，且定性評(píng)估主觀性較強(qiáng)[3-5]。影像組學(xué)可無(wú)創(chuàng)、定量挖掘圖像中蘊(yùn)含的生物信息，全面反映腫瘤異質(zhì)性，已廣泛用于診斷各類(lèi)腫瘤、預(yù)測(cè)預(yù)后和評(píng)估療效[6-7]。本研究觀察CT影像組學(xué)模型術(shù)前預(yù)測(cè)PNET病理分級(jí)(G1和G2/3級(jí))的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2009年7月—2020年8月145例于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(A中心)及廣東省人民醫(yī)院(B中心)經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的PNET患者，男77例，女68例，年齡10～78歲，平均(51.8±14.4)歲；根據(jù)來(lái)源分為訓(xùn)練組91例(A中心)、驗(yàn)證組54例(B中心)；納入標(biāo)準(zhǔn)：PNET經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)，術(shù)前接受動(dòng)態(tài)CT增強(qiáng)掃描，且圖像質(zhì)量佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受相關(guān)治療；②復(fù)發(fā)病灶。參照2010年WHO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[8]，以光鏡下核分裂象<2個(gè)/2 mm2和(或)Ki-67≤2%為G1，核分裂象2～20個(gè)/2 mm2和(或)2%20個(gè)/2 mm2和(或)Ki-67>20%為G3；以G1級(jí)定義為低級(jí)別腫瘤，G2和G3級(jí)為高級(jí)別腫瘤。根據(jù)病理分級(jí)，訓(xùn)練組分為低級(jí)別亞組34例及高級(jí)別亞組57例，驗(yàn)證組分為低級(jí)別亞組28例及高級(jí)別亞組26例。檢查前患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenuity 64-slice CT、256-slice Brilliance iCT、GE 64-slice LightSpeed VCT、Seimens Somatom Definition AS 128-slice CT、Toshiba Aquilion ONE CT、UCT 520及UCT 760 CT儀，囑患者仰臥，由3名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科技師行腹部軸位CT平掃，參數(shù)：管電壓120 kV，管電流130～150 mAs，F(xiàn)OV 360×360 mm，矩陣512×512，重建層厚1～5mm。之后采用高壓注射器以流率2.5 ml/s經(jīng)肘正中靜脈注射80 ml碘海醇(370 mgI/ml)，或以流率3 ml/s注射90 ml非離子型對(duì)比劑優(yōu)維顯(300 mgI/ml)，分別于注射后25～35 s、45～60 s行動(dòng)脈期及門(mén)脈期增強(qiáng)掃描。

1.3 特征提取與一致性分析 采用重采樣與灰度離散化方法對(duì)圖像進(jìn)行預(yù)處理，將圖像重采樣為0.5 mm×0.5 mm×1.0 mm，并將圖像灰度值調(diào)整至64個(gè)灰階。自圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communications system, PACS)中以DICOM格式導(dǎo)出術(shù)前CT圖像。由2名分別具有5年(醫(yī)師1)和8年(醫(yī)師2)腹部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師以ITK-SNAP 3.8軟件在腫瘤全層CT圖像上勾畫(huà)ROI(圖1)，以Matlab 2019a軟件提取腫瘤影像組學(xué)特征。由醫(yī)師1手動(dòng)勾畫(huà)所有病例的ROI并提取影像組學(xué)特征，1周后隨機(jī)選擇30例重復(fù)上述操作；醫(yī)師2僅對(duì)該30例進(jìn)行ROI勾畫(huà)及特征提取。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(inter-class correlation coefficient，ICC)評(píng)估觀察者間及觀察者內(nèi)一致性。

圖1 患者女，40歲，無(wú)功能性PNET，G2級(jí) A、B.軸位增強(qiáng)CT動(dòng)脈期(A)及門(mén)脈期(B)圖像； C、D.于軸位增強(qiáng)CT動(dòng)脈期(C)及門(mén)脈期(D)圖像中沿病灶邊緣勾畫(huà)ROI

1.4 特征篩選 根據(jù)ICC>0.9標(biāo)準(zhǔn)篩選可重復(fù)性佳的動(dòng)脈期及門(mén)脈期影像組學(xué)特征，之后以Z-score方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。采用R軟件4.0.2版(http://www.r-project.org)中的“Stats”和“FSelector”軟件包篩選標(biāo)準(zhǔn)化影像組學(xué)特征，以Pearson相關(guān)分析評(píng)價(jià)其間的相關(guān)性；行兩兩比較，剔除Pearson相關(guān)系數(shù)(Pearson correlation coefficient， PCC)>0.5的特征；基于ReliefF特征選擇算法，按權(quán)重對(duì)各個(gè)特征進(jìn)行排序，篩選出前四分之三位的動(dòng)脈期和門(mén)脈期影像組學(xué)特征。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，以χ2檢驗(yàn)比較訓(xùn)練組2亞組間臨床及影像學(xué)特征差異。將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的特征納入多因素Logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線評(píng)價(jià)模型效能，計(jì)算曲線下面積(area under the curve， AUC)，基于約登指數(shù)確定最佳截?cái)嘀?，?jì)算敏感度、特異度和準(zhǔn)確率，并在驗(yàn)證組中進(jìn)行驗(yàn)證。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線比較 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組間年齡、性別、腫瘤最大徑、有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移及腫瘤位置及增強(qiáng)模式差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 PNET訓(xùn)練組與驗(yàn)證組不同病理分級(jí)亞組PNET臨床及影像學(xué)特征比較

2.2 影像組學(xué)特征 基于訓(xùn)練組數(shù)據(jù)共提取四類(lèi)影像組學(xué)特征，包括一階特征、大小及形態(tài)學(xué)特征、小波特征及紋理特征共14 875個(gè)；以ICC>0.9為標(biāo)準(zhǔn)選出動(dòng)脈期特征8 241個(gè)、門(mén)脈期特征7 539個(gè)，經(jīng)Z-score標(biāo)準(zhǔn)化，以Pearson相關(guān)分析及ReliefF特征選擇算法進(jìn)行特征篩選，最終篩選出10個(gè)動(dòng)脈期、5個(gè)門(mén)脈期影像組學(xué)特征，采用Logistic回歸分別構(gòu)建動(dòng)脈期影像組學(xué)標(biāo)簽(arterial phase signature， AP_Signature)、門(mén)脈期標(biāo)簽(portal verous phase signature， PP_Signature)如下：

AP_Signature=0.6 619+0.4 755×bior1.1_6_mean+0.1 574×rbio5.5_1_GLCM_clu_shade+0.1 723×coif3_5_kurtosis+0.7 259×rbio3.1_2_mean+0.4 144×rbio3.1_6_GLCM_clu_shade+0.6 371×rbio5.5_8_median+0.6 103×sym8_7_GLCM_correlation+0.6 304×sym8_2_GLCM_correlation+0.4 911×skewness+0.0 721×bior1.5_5_GLCM_sum_var

PP_Signature=0.5 214+0.4 037×sym2_5_median+0.2 710×coif3_1_median+0.1 576×bior2.6_4_kurtosis+0.9 896×bior1.1_2_GLCM_clu_shade+0.7 527×bior1.1_1_GLSZM_SZNN

2.3 篩選臨床及影像組學(xué)特征 訓(xùn)練組中，低級(jí)別亞組患者年齡明顯高于高級(jí)別亞組(P<0.05)，腫瘤最大徑明顯小于高級(jí)別亞組(P<0.05)；2亞組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤增強(qiáng)模式、AP_Signature及PP_Signature差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。驗(yàn)證組2亞組腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AP_Signature及PP_Signature差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.4 模型構(gòu)建 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，僅動(dòng)脈期與門(mén)脈期影像組學(xué)標(biāo)簽為PNET病理分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見(jiàn)表2；基于標(biāo)簽構(gòu)建聯(lián)合影像組學(xué)模型：Radiomic Model=-0.5 247+0.9 947×AP_Signature+0.9 758×PP_Signature。

表2 臨床及影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)PNET病理等級(jí)多因素分析結(jié)果

2.5 診斷效能 基于訓(xùn)練組構(gòu)建的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)PNET病理分級(jí)的AUC為0.86[95%CI(0.78，0.94)]，截?cái)嘀禐?.63時(shí)，敏感度為78.95%，特異度為85.29%，準(zhǔn)確率81.32%，見(jiàn)圖2。

圖2 影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型診斷G1級(jí)與G2/3級(jí)PNET的ROC曲線

2.6 模型驗(yàn)證 模型預(yù)測(cè)驗(yàn)證組PNET病理分級(jí)的AUC為0.85[95%CI(0.75，0.95)]，截?cái)嘀禐?.63時(shí)，敏感度為84.61%，特異度為75.00%，準(zhǔn)確率為79.63%，見(jiàn)圖2。

3 討論

術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估PNET病理分級(jí)對(duì)制定手術(shù)方案至關(guān)重要，對(duì)G1級(jí)腫瘤可行保留胰腺實(shí)質(zhì)的胰腺腫瘤切除術(shù)，G2/3級(jí)可采取根治性手術(shù)切除及綜合治療，以改善預(yù)后[9]。EUS-FNA可用于臨床術(shù)前評(píng)估PNET病理分級(jí)，但因腫瘤空間異質(zhì)性及穿刺所獲樣本量有限，仍有30%術(shù)后病理分級(jí)結(jié)果與術(shù)前不一致[10]，臨床亟需更準(zhǔn)確的術(shù)前病理分級(jí)方法。對(duì)于傳統(tǒng)影像學(xué)定性指標(biāo)可否用于預(yù)測(cè)PNET病理分級(jí)存在爭(zhēng)議。既往研究[5，11]顯示，臨床及傳統(tǒng)影像學(xué)特征如性別及強(qiáng)化模式均為PNET病理分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但本研究中強(qiáng)化模式僅在訓(xùn)練組中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能與既往研究病例來(lái)源于單中心、未經(jīng)驗(yàn)證且樣本量較少等因素有關(guān)；且強(qiáng)化是否均勻等等定性影像學(xué)特征易受觀察者經(jīng)驗(yàn)影響，具有一定主觀性，可重復(fù)性差。

影像組學(xué)可提取術(shù)前影像中蘊(yùn)含的深層次特征。本研究基于術(shù)前動(dòng)脈期和門(mén)脈期CT影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可于術(shù)前有效、無(wú)創(chuàng)識(shí)別更具侵襲性的PNET(G2/3級(jí))，預(yù)測(cè)效能較好，其在訓(xùn)練組的AUC為0.86，驗(yàn)證組AUC為0.85。CANELLAS等[12-13]基于定量CT紋理特征參數(shù)術(shù)前預(yù)測(cè)PNET病理分級(jí)(區(qū)分G1與G2/3級(jí))，其AUC分別為0.65及0.77，無(wú)外部驗(yàn)證及圖像預(yù)處理，且該模型在臨床應(yīng)用中的泛化能力及魯棒性仍待驗(yàn)證。LIANG等[14]基于動(dòng)脈期CT影像組學(xué)標(biāo)簽及臨床TNM分期建立的融合模型區(qū)分PNET病理分級(jí)(G1級(jí)與G2/3級(jí))的AUC達(dá)0.91，效能高于本研究模型，可能與其結(jié)合了臨床分期有關(guān)。本研究利用動(dòng)脈期及門(mén)脈期CT圖像可更好地反映腫瘤血供信息[15]，未來(lái)可結(jié)合臨床分期等信息進(jìn)行進(jìn)一步探索。此外，本研究通過(guò)圖像預(yù)處理及選擇重復(fù)性較高(ICC>0.9)的定量影像組學(xué)特征控制觀察者內(nèi)和觀察者間變異，并在獨(dú)立的驗(yàn)證組中加以驗(yàn)證，結(jié)果顯示模型的預(yù)測(cè)效能及泛化能力均較好，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究的局限性：①盡管對(duì)CT圖像進(jìn)行了預(yù)處理，但各CT設(shè)備掃描參數(shù)不一致仍可能對(duì)圖像造成潛在干擾；②G3級(jí)PNET病例少，未能將病理等級(jí)細(xì)化為3分類(lèi)進(jìn)行分析；③手動(dòng)勾畫(huà)ROI耗時(shí)、費(fèi)力，臨床應(yīng)用受限。

綜上，基于PNET動(dòng)脈期及門(mén)脈期影像組學(xué)特征建立的聯(lián)合影像組學(xué)模型可于術(shù)前有效預(yù)測(cè)其病理分級(jí)，輔助制定個(gè)體化診療方案。