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    免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子在結(jié)核性腦膜炎發(fā)病機(jī)制中的作用

    2023-03-21 18:03:51李蓉魏亞軒尹榕葛朝明
    中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 2023年1期
    關(guān)鍵詞:中性膠質(zhì)腦脊液

    李蓉 魏亞軒 尹榕 葛朝明

    結(jié)核性腦膜炎(Tuberculous meningitis,TBM)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)引起的一種嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。結(jié)核病每年影響全球約1 000 萬人,其中2%~5%患有TBM。TBM 中有超過一半的患者預(yù)后不良,發(fā)生死亡或有神經(jīng)后遺癥[1]。免疫系統(tǒng)被認(rèn)為是TBM 預(yù)后不良的原因:一方面是對(duì)MTB 殺滅不徹底,另一方面是過度炎癥導(dǎo)致組織損傷[2]。MTB 感染機(jī)體后,多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子參與免疫應(yīng)答并相互作用,包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等介導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng),CD4+T 和CD8+T 等介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng),小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元等大腦宿主細(xì)胞對(duì)MTB的免疫反應(yīng)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)和干擾素(IFN-γ)等細(xì)胞因子和趨化因子驅(qū)動(dòng)的宿主炎癥反應(yīng)[3]。近幾年,相關(guān)研究對(duì)于上述免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及趨化因子在TBM 發(fā)病機(jī)制中的作用有了更多認(rèn)識(shí)。現(xiàn)就一些免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子在TBM發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行闡述。

    1 先天性免疫應(yīng)答

    1.1 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞是MTB 生長的首選環(huán)境。機(jī)體被MTB 感染后,來自細(xì)菌抗原和輔助T 細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子中的TNF-α 和IFN-γ 刺激誘導(dǎo)了巨噬細(xì)胞的激活[4]。TBM 中,MTB 通過受感染的免疫細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞進(jìn)入大腦(“特洛伊木馬”機(jī)制),與大腦內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合,穿透血腦屏障,導(dǎo)致大腦中常駐免疫細(xì)胞被激活[5]。另外,活化的巨噬細(xì)胞對(duì)肉芽腫的形成至關(guān)重要。主要受宿主精細(xì)調(diào)控,巨噬細(xì)胞分化為M1 型和M2 型。M1型促進(jìn)促炎反應(yīng),將先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答相結(jié)合,是防御炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵;而M2 型促進(jìn)抗炎反應(yīng),防止慢性炎癥狀態(tài)的加重,同時(shí)促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)的維持。兩者相互作用,調(diào)節(jié)肉芽腫的形成[4]。

    1.2 樹突狀細(xì)胞(DC)DC 作為專業(yè)的抗原提呈細(xì)胞,在啟動(dòng)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,也是連接先天性免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。DC 存在兩個(gè)亞群,即髓系樹突狀細(xì)胞(mDCs)和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)。mDCs 主要參與抗原攝取、T 細(xì)胞活化和IL-12 分泌,而pDCs 與IFN-γ 的產(chǎn)生相關(guān),抗原呈遞作用有限。DC 和巨噬細(xì)胞主要負(fù)責(zé)蛋白水解過程和抗原呈遞,其功能包括:調(diào)節(jié)整體免疫反應(yīng),啟動(dòng)抗原呈遞細(xì)胞活化,刺激T 淋巴細(xì)胞,激活自然殺傷(NK)細(xì)胞,增加IFN-γ 的產(chǎn)生,以及刺激抗原誘導(dǎo)細(xì)胞毒性[4]。Rao 等[6]研究發(fā)現(xiàn),MTB 感染似乎與較低頻率的pDCs 有關(guān)。而在人類免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)TBM 患者中,pDCs 越少,臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重。

    1.3 中性粒細(xì)胞在TBM 中,中性粒細(xì)胞浸潤至大腦,執(zhí)行吞噬、脫顆粒和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)凋零(Neutrophil extracellular traposis,NETosis)的抗菌功能。中性粒細(xì)胞也介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、組織破壞和免疫病理。中性粒細(xì)胞釋放的多種介質(zhì)具有重要作用,包括:基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMPs)可降解腦細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM),TNF-α 驅(qū)動(dòng)炎癥,而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞壞死的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(Neutrophil extracellular traps,NETs)與血小板相互作用形成血栓,可能導(dǎo)致缺血性卒中。中性粒細(xì)胞抗菌庫如NETs、絲氨酸蛋白酶、MMPs 和ROS 是TBM 先天性免疫反應(yīng)的一部分。中性粒細(xì)胞也與其他免疫細(xì)胞,如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞等多方向相互作用,連接先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng),在遏制MTB 感染過程中發(fā)揮重要作用[7]。研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞在TBM 免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,缺乏或過量對(duì)TBM 可能均有害[8]。Thuong 等[9]在越南TBM 臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HIV 陽性個(gè)體腦脊液中平均中性粒細(xì)胞百分比和細(xì)胞因子的整體表達(dá)較HIV 陰性個(gè)體更高。Marais 等[10]及Thuong 等[11]縱向分析了南非與HIV 相關(guān)TBM血液和腦脊液樣本,發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞依賴性的炎癥激活信號(hào)可以在結(jié)核病治療開始前于外周血中檢測到,因此可能預(yù)測免疫炎癥重建綜合征(Immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)。上述兩個(gè)研究結(jié)果表明,中性粒細(xì)胞在HIV 相關(guān)TBM 免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

    1.4 NK 細(xì)胞NK 細(xì)胞作為先天淋巴細(xì)胞,可在MTB 感染初始階段發(fā)揮細(xì)胞毒性,殺死細(xì)胞外MTB,有產(chǎn)生細(xì)胞因子的活性,可觸發(fā)巨噬細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制[12,13]。Laarhoven 等[13]證明NK 細(xì)胞是TBM患者腦脊液中富集的主要淋巴樣細(xì)胞之一。另一項(xiàng)研究表明,NK 細(xì)胞只有在MTB 感染活躍期才會(huì)被激活并進(jìn)入組織[14]。目前,NK 細(xì)胞在TBM 中的相關(guān)研究較少,且作用不同,具體機(jī)制仍不明確。

    2 適應(yīng)性免疫應(yīng)答

    細(xì)胞免疫在控制胞內(nèi)MTB 感染過程中起重要作用。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制,包括Th1 型CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、γδT細(xì)胞、CD1 限制性和HLA-E限制性T 細(xì)胞,都已被證明具有殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)MTB 的能力。體液免疫,特別是針對(duì)MTB 細(xì)胞壁成分的分泌型IgA,也可能有助于阻斷MTB 與上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的結(jié)合,從而參與對(duì)MTB 的保護(hù)性免疫應(yīng)答[15]。對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)TBM 兒童血液轉(zhuǎn)錄組分析表明,T 細(xì)胞增殖和免疫反應(yīng)減少與疾病進(jìn)展相關(guān)[16]。

    3 大腦中宿主細(xì)胞

    3.1 小膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)MTB感染的主要靶點(diǎn)。作為對(duì)抗腦內(nèi)MTB 感染的第一道屏障,其很可能是疾病嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后的關(guān)鍵決定因素。在病原體被識(shí)別后,MTB 在小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)被內(nèi)化和復(fù)制[5]。同時(shí),小膠質(zhì)細(xì)胞還通過多種抗菌機(jī)制破壞MTB,包括細(xì)胞因子介導(dǎo)的機(jī)制、抗菌肽、炎癥小體、ROS 和將抗原呈遞給CD4+T 淋巴細(xì)胞用于啟動(dòng)適應(yīng)性免疫[17]。一旦MTB 穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障,小膠質(zhì)細(xì)胞被激活,釋放多種細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子在啟動(dòng)、協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)結(jié)核免疫反應(yīng)中有重要作用,不僅介導(dǎo)炎癥,而且破壞血腦屏障,允許先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞從外周流入中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致腦損傷[4]。Zhou 等[17]研究發(fā)現(xiàn),CD11b 抗體偶聯(lián)的可降解聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)納米顆??勺鳛橐环N有效的miR-124-3p 特異性傳遞給小膠質(zhì)細(xì)胞,miR-124-3p 可通過抑制STAT3 信號(hào)通路誘導(dǎo)感染的小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡,從而控制MTB 增殖。該發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的TBM 治療策略提供了依據(jù)。

    3.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的大膠質(zhì)細(xì)胞,是血腦屏障的重要組成部分。它們通過結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)和代謝等方式支持神經(jīng)元活動(dòng),在調(diào)節(jié)神經(jīng)能量學(xué)和穩(wěn)態(tài)功能方面起著關(guān)鍵作用[5]。有研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元的凋亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞的存活可能在TBM 的進(jìn)展中發(fā)揮潛在作用[18]。Mason[19]也提出了星形膠質(zhì)細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞乳酸穿梭(AMLS)假說,即星形膠質(zhì)細(xì)胞通過糖酵解產(chǎn)生高水平的乳酸,這些乳酸通過穿梭系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外空間,并指向小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞吸收乳酸,將其轉(zhuǎn)化為丙酮酸,并立即在三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑中利用它來產(chǎn)生ATP 和自由基以對(duì)抗MTB。

    3.3 神經(jīng)元神經(jīng)元通過先天免疫途徑被激活,在巨噬細(xì)胞中表達(dá)、結(jié)合和識(shí)別由細(xì)胞表面分子所介導(dǎo),包括Fc 受體、甘露糖受體、補(bǔ)體受體和toll 樣受體(TLRs)[20]。其中,TLR2 和TLR4 對(duì)MTB 的保護(hù)性免疫功能至關(guān)重要[5]。Randall 等[20]首次觀察到神經(jīng)元可被MTB 感染,并通過分泌IL-1β、IL-6和IL-10 進(jìn)行免疫應(yīng)答促進(jìn)炎癥狀態(tài)。兒童TBM轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究顯示,與腰椎腦脊液相比,腦室腦脊液有神經(jīng)元興奮性毒性和腦損傷相關(guān)的顯著富集,存在神經(jīng)元損傷的相關(guān)信號(hào),上述過程主要由谷氨酸釋放和NMDA 結(jié)合及受體攝取驅(qū)動(dòng)[21]。神經(jīng)元在MTB 感染后發(fā)生免疫應(yīng)答的機(jī)制目前仍不明確,還需要進(jìn)一步研究來證明。

    為進(jìn)一步了解TBM 的發(fā)病機(jī)制,未來還需要更詳細(xì)地研究小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的具體作用及其各自產(chǎn)生的炎癥介質(zhì),以及對(duì)血腦屏障和血腦脊液屏障的影響。

    4 細(xì)胞因子和趨化因子

    細(xì)胞因子和趨化因子在MTB 感染后的免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的不平衡影響了TBM 的嚴(yán)重程度和病程[8]。在TBM 發(fā)病機(jī)制研究中,已探討了多種細(xì)胞因子和趨化因子,如TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、IL-23、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)、S100B 蛋白、MMP-2 和MMP-9 等[22],近幾年研究較多的主要有以下幾種。

    4.1 TNF-αTNF-α 主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生,由依賴于TLR-2、TLR-4 和主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子啟動(dòng)。在宿主對(duì)MTB 的反應(yīng)過程中發(fā)揮著微妙的平衡作用,可以防止不受控制的MTB 復(fù)制。然而,如果濃度過高,可能會(huì)導(dǎo)致過度炎癥狀態(tài),出現(xiàn)嚴(yán)重的組織損傷和多種臨床癥狀[4,23]。Kumar 等[24]在兔TBM 實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭邪l(fā)現(xiàn),TNF-α 的促炎作用可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化,調(diào)節(jié)肉芽腫形成。當(dāng)TNF-α 水平過高時(shí),巨噬細(xì)胞可能聚集肉芽腫性炎癥,從而導(dǎo)致組織破壞、蛋白質(zhì)水平增加和葡萄糖水平降低。印度的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,TBM 患者的TNF-α、IFN-γ和IL-6 水平均顯著升高,而在確診的TBM 和可能的TBM 亞組分析中,確診的TBM 中TNF-α 水平顯著升高[25]。Bhasin 等[26]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生腦梗死TBM 患者較未發(fā)生腦梗死TBM 患者TNF-α 水平明顯升高,其次是IL-6。當(dāng)只分析腦脊液生物標(biāo)志物時(shí),TNF-α 和IL-6 與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān),TNF-α、IL-6 是TBM 后腦卒中最有效的預(yù)測因子。這是因?yàn)門NF-α 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起血管炎,并且TNF-α 和IL-1、IL-6 促進(jìn)內(nèi)皮損傷,形成動(dòng)脈內(nèi)膜炎。內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管對(duì)這種壞死性效應(yīng)的誘導(dǎo)特別敏感。Sharma 等[27]研究發(fā)現(xiàn),HIV 相關(guān)TBM 患者腦脊液中TNF-α 水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。Kalita 等[28]研究發(fā)現(xiàn),TNF-α基因的表達(dá)可以預(yù)測TBM 患者退熱時(shí)間。另外,有多項(xiàng)研究表明TNF-α 抑制劑沙利度胺可能改善患者對(duì)抗生素治療的反應(yīng),尤其是在傳統(tǒng)的高劑量皮質(zhì)類固醇治療不能控制慢性炎癥以及出現(xiàn)TBM相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的情況下[29,30]。調(diào)節(jié)有助于免疫的細(xì)胞因子是支持宿主防御或控制TBM 中過度有害炎癥的潛在策略。TNF-α 抑制劑可以限制TNF-α 過量引起的免疫病理,是一種很有前景的宿主定向治療方法,尤其是在皮質(zhì)類固醇激素治療失敗的難治性TBM 中[23]。關(guān)于TNF-α 抑制劑(沙利度胺)、抗TNF-α 單克隆抗體(英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗)和可溶性TNF-α 受體(依那西普)在TBM 治療中的作用還需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)。

    4.2 IFN-γIFN-γ 主要由激活的CD4+T、CD8+T細(xì)胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)生。IFN-γ 在免疫介導(dǎo)抑制MTB 感染中發(fā)揮重要作用。首先,IFN-γ 作為巨噬細(xì)胞激活因子(MAF),誘導(dǎo)釋放過氧化氫(H2O2),介導(dǎo)抗菌作用;其次,IFN-γ 作為免疫調(diào)節(jié)劑,主要通過抑制CD4+T 細(xì)胞介導(dǎo)的IL-17 生成來限制中性粒細(xì)胞募集和組織炎癥[31]。目前實(shí)驗(yàn)研究表明,IFN-γ 的升高可能是抗TBM 宿主防御的關(guān)鍵,而IFN-γ 的極度升高可能導(dǎo)致血腦屏障破壞和疾病傳播[4]。Thuong 等[9]研究發(fā)現(xiàn),IFN-γ 的升高與TBM 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。研究認(rèn)為腦脊液IFN-γ 水平可作為診斷TBM 的一種手段,但假陽性率較高[8]。Bhasin 等[26]比較卒中和非卒中TBM之間的生物標(biāo)志物時(shí)發(fā)現(xiàn)在沒有腦血管意外或血管異常的患者中IFN-γ 水平顯著高于其他患者。

    4.3 IL-1IL-1 由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及受損的血腦屏障產(chǎn)生,該細(xì)胞因子增加了血腦屏障的通透性[32]。其家族成員包括IL-1α 和IL-1β,兩者均通過IL-1 受體Ⅰ型(IL-1R Ⅰ)與輔助蛋白作用,并與 IL-1R 拮抗劑(IL-1Rα)競爭性結(jié)合[33]。IL-1α 可以誘導(dǎo)IL-2 分泌,在對(duì)抗TBM 免疫反應(yīng)中起重要作用。此外,IL-1α 與TNF-α 協(xié)同作用會(huì)導(dǎo)致肉芽腫性炎癥。IL-1β 是一種宿主抵御MTB 感染的重要促炎因子。實(shí)驗(yàn)研究表明,全身給予IL-1β 可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活,加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和脫髓鞘改變,并且這種作用在受損和完全恢復(fù)的血腦屏障中均存在[34]。Sharma 等[27]研究發(fā)現(xiàn),HIV 相關(guān)TBM 患者腦脊液中IL-1β 水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。Koeken 等[35]研究發(fā)現(xiàn),在未感染HIV 的TBM 患者中,腦脊液中IL-1β 水平升高,但與死亡率無關(guān)。在sst1 易感(Sst1S)基因型背景下,B6.Sst1S 同源小鼠出現(xiàn)了廣泛MTB 感染圖像,IL-1 表達(dá)增加[36]。上述研究表明,IL-1 信號(hào)通路可能在TBM 進(jìn)展過程中具有重要作用,尤其是IL-1β與TBM 的免疫病理有關(guān),可能是宿主定向治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn),下一步還需要更多的研究來證實(shí)。

    4.4 IL-12IL-12 是由IL-12A(p35)和IL-12B(p40)兩種亞基編碼形成的異源二聚體,由抗原提呈細(xì)胞與MTB 相互作用后產(chǎn)生。而IL-12p40 在MTB 感染中的作用更為重要[37]。IL-12 在促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的抗微生物病原體免疫過程中發(fā)揮著重要作用,是NK 細(xì)胞和Th1 細(xì)胞釋放IFN-γ 的關(guān)鍵細(xì)胞因子。一項(xiàng)關(guān)于兒童TBM 患者腦脊液中細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn),由IL-12p40 促進(jìn)的局部Th1 反應(yīng),表現(xiàn)為IP-10 和MCP-1 濃度升高,可能促進(jìn)了結(jié)核瘤形成。而趨化因子TNF-α、重組人巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)、IL-6 和IL-8 升高可能引起彌漫性細(xì)胞浸潤和炎癥,導(dǎo)致更廣泛的梗死[38]。在一項(xiàng)疑似TBM 患者腦脊液中細(xì)胞因子和趨化因子水平的診斷價(jià)值研究中發(fā)現(xiàn)IL-12p40 水平升高可作為診斷TBM 的輔助手段[37]。

    4.5 IL-17IL-17 主要由Th1、Th17 和Th22 細(xì)胞分泌,可被IL-23 誘導(dǎo)。IL-17 通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞招募,促進(jìn)自身免疫性疾病的炎癥病理,保護(hù)宿主免受多種病原體影響的作用已得到證實(shí)。此外,IL-17 可觸發(fā)下游細(xì)胞因子如IL-6 和IL-8 的產(chǎn)生[39]。雖然IL-17 與MTB 感染密切相關(guān),但MTB可能會(huì)減少IL-17 的分泌。有研究表明,HIV 相關(guān)TBM 患者腦脊液中IL-17 水平低于HIV 相關(guān)隱球菌腦膜炎患者[40]。

    4.6 IL-6在MTB 感染后,IL-6 以TLR2 依賴的方式在DC 中產(chǎn)生。研究表明,IL-6 和IL-10 的共表達(dá)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3 的構(gòu)成性磷酸化有關(guān),持續(xù)激活STAT3 的高表達(dá)表明T 細(xì)胞應(yīng)答在結(jié)核病中受損[41]。Bhasin 等[26]在TBM 的研究中發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)癥狀時(shí)的腦脊液IL-6 濃度與疾病的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示,腦脊液和血清中各種細(xì)胞因子的濃度與TBM 的嚴(yán)重程度和影像學(xué)變化存在差異,TBM 嚴(yán)重程度分期與血清IL-6 不相關(guān),但與腦脊液IL-6 相關(guān)[27]。

    4.7 其他

    4.7.1 MMPs MMPs 是一個(gè)鋅依賴的內(nèi)肽酶家族,在降解細(xì)胞外基質(zhì)大分子中起重要作用。MMPs 參與TBM 的發(fā)病機(jī)制,MMP-2 和MMP-9 可降解Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白等,并在血腦屏障破壞和腦組織損傷中發(fā)揮重要作用[42]。

    4.7.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF 是一種有效的內(nèi)皮生長因子,在血管生成中發(fā)揮多種作用,具有血管毒性,促血栓形成,減少腦血流量,產(chǎn)生一氧化氮和無氧自由基等作用。在TBM 中,VEGF 與腦水腫和血腦屏障破壞有關(guān)[42]。

    5 小結(jié)

    TBM 的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確,但通過大量研究,尤其是近年來興起的當(dāng)代分子生物學(xué)“組學(xué)”技術(shù)在臨床樣本中的應(yīng)用,研究者更清楚地掌握了TBM 患者腦脊液和血清樣本中的細(xì)胞因子譜,發(fā)現(xiàn)一些免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子參與了TBM 的免疫應(yīng)答,更好地認(rèn)識(shí)了MTB 感染引起的免疫反應(yīng)機(jī)制。探索免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和趨化因子在TBM 中的作用是了解其發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵步驟。結(jié)合多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子在TBM 發(fā)病中的作用是復(fù)雜的、多面的,過量或缺乏都可能對(duì)機(jī)體有害,并且各種免疫細(xì)胞、趨化因子及細(xì)胞因子之間相互作用。目前TBM 的治療中,皮質(zhì)類固醇激素及阿司匹林的有效性已被廣泛認(rèn)可,雖然其具體的作用機(jī)制還不清楚,但免疫治療很可能是治療腦膜炎的一種策略。如研究較多的沙利度胺,是一種TNF-α 抑制劑,已有多項(xiàng)研究探究其治療TBM 的作用及預(yù)后[23,24,29,30],但藥物的致畸性和T 細(xì)胞激活功能限制了其臨床使用[24,30],如何利用治療的有效性而又避免或減少治療期間對(duì)機(jī)體的副作用,有針對(duì)性及靶向性地殺死MTB 是我們下一步研究的重點(diǎn)。同時(shí)還需要探究更多的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子作用機(jī)制,以利于開發(fā)有效的抗結(jié)核藥物,指導(dǎo)靶向免疫治療以及疫苗的研制。

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