膿毒性心肌病的定義及診斷研究進(jìn)展

崔蘭丹 楊春燕

膿毒癥及膿毒性休克作為臨床常見(jiàn)的急危重癥，患病率及病死率高[1]?；颊咴诩膊∵M(jìn)展中會(huì)出現(xiàn)多器官功能障礙，如累及心臟可造成不同程度的心肌損傷，稱為膿毒性心肌?。⊿eptic cardiomyopathy，SCM），其預(yù)后較差，死亡率高達(dá)70%～90%[2]。SCM 的病理生理機(jī)制復(fù)雜，至今未明，可能涉及心肌抑制因子的釋放、腎上腺素能途徑的下調(diào)、一氧化氮和活性氧的釋放、鈣調(diào)節(jié)異常、線粒體功能障礙、冠脈微血管功能紊亂以及肌球蛋白和線粒體蛋白編碼基因的下調(diào)等多種途徑[3]。目前SCM 的定義及診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]，主要依靠床旁超聲心動(dòng)圖及生物標(biāo)志物等監(jiān)測(cè)技術(shù)輔助SCM 的診斷，治療主要采用抗感染、液體復(fù)蘇、器官功能支持的療法，尚缺乏特異性的治療方式。心肌損傷的嚴(yán)重程度與膿毒癥患者的預(yù)后相關(guān)，早期診斷SCM并及時(shí)治療對(duì)縮短住院時(shí)間、降低死亡率、改善預(yù)后意義重大?，F(xiàn)就SCM 定義、診斷相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SCM 的定義

早在1951年，Waisbren[5]在膿毒癥或膿毒性休克患者中首次發(fā)現(xiàn)了由膿毒癥引起的心肌損傷。隨著研究的不斷深入，1984年P(guān)arker 等[6]為了解膿毒性休克對(duì)患者心功能的影響，對(duì)20 例膿毒性休克患者進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)幸存者的射血分?jǐn)?shù)降低、心室擴(kuò)大，這種心功能變化被認(rèn)為是心肌頓抑，且在膿毒性休克發(fā)生后的7～10 天內(nèi)是可逆的，而死亡者的心臟結(jié)構(gòu)改變不可逆。該研究首次提出了SCM 的定義，即：在膿毒癥期間發(fā)生的左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）急劇下降并伴有心室擴(kuò)張。在接下來(lái)的研究中，Parker 等[7]進(jìn)一步觀察到了膿毒性休克幸存者和死亡者的右心功能不全，且兩組間的表現(xiàn)無(wú)明顯差異。有研究也驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)，認(rèn)為SCM 是在膿毒癥狀態(tài)下左右兩側(cè)心室的整體（收縮和舒張期）功能障礙[8]。2018年Beesley 等[4]廣義地將SCM 定義為與缺血無(wú)關(guān)的膿毒癥相關(guān)性急性心功能障礙綜合征，成為近些年研究的參考。此外，SCM還具有以下一個(gè)或多個(gè)特征，即：①心室收縮能力降低；②正常或低充盈壓力下的左室擴(kuò)張；③右心功能不全和/或左心功能不全，液體反應(yīng)性降低[2]。目前SCM 缺乏統(tǒng)一定義，使得患病率無(wú)法準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)，也為治療及預(yù)后增加了困難，因此，迫切需要對(duì)SCM在循證醫(yī)學(xué)上進(jìn)行嚴(yán)格定義。

2 SCM 的診斷

由于臨床上缺乏高敏感度和高特異性的床旁診斷工具，且患者基礎(chǔ)心臟功能未知，監(jiān)測(cè)心功能的時(shí)機(jī)難以判斷，加之心血管系統(tǒng)的復(fù)雜性，臨床表現(xiàn)多樣，使得SCM 的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[9]，目前主要通過(guò)患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物等進(jìn)行綜合判斷。

2.1 臨床表現(xiàn)及鑒別診斷流行病學(xué)顯示，男性、年齡較小、較高的乳酸水平以及心力衰竭病史等可能是SCM 的危險(xiǎn)因素，其中心力衰竭病史是重要的危險(xiǎn)因素[4]。SCM 的病情發(fā)展迅速，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者可能有不同的臨床表現(xiàn)，如：使用血管活性藥物后血流動(dòng)力學(xué)紊亂仍無(wú)法糾正、心動(dòng)過(guò)速或包括房顫在內(nèi)的室上性心律失常、充分液體復(fù)蘇時(shí)血壓升高不充分、乳酸升高時(shí)血流灌注不足、混合靜脈血氧飽和度降低、超聲心動(dòng)圖異常改變、心肌損傷標(biāo)志物升高等[10]，其診斷還應(yīng)與急性冠脈綜合征、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等其他引起心臟功能障礙的疾病進(jìn)行鑒別。因此，關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)和病史尤為重要。

2.2 影像學(xué)檢查在SCM 診斷中的應(yīng)用

2.2.1 常規(guī)超聲心動(dòng)圖 LVEF 是超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左室收縮功能的常用指標(biāo)[11]，目前大多數(shù)研究診斷SCM 仍然依賴于LVEF ≤50%。但近年的一些系統(tǒng)回顧和薈萃分析指出[12，13]，LVEF ≤50%在幸存者與死亡者之間無(wú)顯著性差異，預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡率的敏感度為52%，特異性為63%，預(yù)測(cè)價(jià)值并不高。原因可能是LVEF 受前負(fù)荷和后負(fù)荷的影響，對(duì)內(nèi)在的心肌功能反映有限，所以單純使用LVEF 來(lái)確診SCM 并不可靠。

2.2.2 二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖與整體縱向應(yīng)變二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（Two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D-STE）是一種與角度無(wú)關(guān)、非多普勒的測(cè)量方法，通過(guò)測(cè)量心肌節(jié)段長(zhǎng)度的變化，反映心肌功能。2D-STE 受負(fù)荷的影響較小，可同時(shí)測(cè)量局部和整體功能；同時(shí)，整體縱向應(yīng)變（Global longitudinal strain，GLS）對(duì)心內(nèi)膜下纖維損傷很敏感，可直接測(cè)量心肌變形。有研究指出，在膿毒性休克患者中，2D-STE 可以通過(guò)GLS 發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲心動(dòng)圖所不能識(shí)別的心肌功能障礙，其敏感度高于左、右室的射血分?jǐn)?shù)[14～16]。目前大多數(shù)研究以GLS ≥-15%作為定義膿毒性休克患者左心室收縮功能不全的界值，但該界值尚無(wú)統(tǒng)一定論[16]。由于受心尖三腔及兩腔心切面的前壁圖像干擾，使用GLS 對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估困難且耗時(shí)，近期Bazalgette 等[17]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)GLS 在四腔心切面的單次測(cè)量即可發(fā)現(xiàn)心肌功能障礙。因此，2D-STE 是早期發(fā)現(xiàn)SCM 的有利工具，GLS 對(duì)SCM 的早期識(shí)別及監(jiān)測(cè)亦有幫助，單獨(dú)四腔心切面GLS 可能是臨床應(yīng)用的較好選擇。

2.2.3 后負(fù)荷調(diào)整的心功能 后負(fù)荷調(diào)整的心功能（Afterload-related cardiac performance，ACP）是實(shí)測(cè)心輸出量與預(yù)測(cè)心輸出量的比率。Werdan 等[18]為了評(píng)估膿毒癥患者心功能損害的程度，建立了預(yù)測(cè)心輸出量的非線性回歸模型，分析心輸出量與全身血管阻力的相關(guān)性，計(jì)算出全身血管阻力固定時(shí)的預(yù)測(cè)心輸出量值，得出了ACP，發(fā)現(xiàn)ACP 可量化心功能的損害，與SCM 患者的預(yù)后相關(guān)。這與Chen等[19]近期一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究的結(jié)果一致，且該研究指出ACP 降低是膿毒性休克患者第28 天死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，ACP 可能是診斷SCM 的一種潛在方法，但目前相關(guān)的研究較少，仍需要更多大規(guī)模的研究進(jìn)行佐證。

2.2.4 其他檢查方法 心電圖在膿毒癥心肌損傷時(shí)的變化與發(fā)生急性冠脈綜合征時(shí)的變化非常相似[20]，在SCM 中的應(yīng)用無(wú)特異性；心臟磁共振成像檢查被認(rèn)為是目前評(píng)估心肌收縮變形的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其檢查時(shí)間較長(zhǎng)，而膿毒癥患者又存在自身?xiàng)l件的限制，應(yīng)用并不廣泛；其他有創(chuàng)性檢查[21]，如冠脈造影、心室造影等技術(shù)應(yīng)用于SCM 患者較少，臨床中較難實(shí)現(xiàn)；肺動(dòng)脈漂浮導(dǎo)管、脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測(cè)等技術(shù)無(wú)法監(jiān)測(cè)心臟的舒張功能和右心功能，對(duì)SCM 的應(yīng)用價(jià)值相對(duì)較小。

2.3 生物標(biāo)志物在SCM 診斷中的應(yīng)用

2.3.1 傳統(tǒng)心肌損傷標(biāo)志物 SCM 發(fā)生時(shí)，心肌細(xì)胞由于缺氧、缺血損傷，游離的肌鈣蛋白（cardiac troponins，cTn）首先被釋放入血，結(jié)合的cTn 隨后入血[22]，因此，檢測(cè)cTn 濃度成為臨床反映心肌損傷的常用方式。cTn 由cTnC、cTnI、cTnT3 個(gè)亞基組成，其中，cTnT 和cTnI 對(duì)心臟損傷的檢測(cè)更為敏感[23]。B 型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）與N-末端腦鈉肽（NT-proBNP）主要存在于心室肌細(xì)胞，心室壁張力及心室充盈壓增加導(dǎo)致心肌損傷時(shí)，BNP 及NT-proBNP 釋放入血，可作為評(píng)估心室功能障礙的生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)許多危重疾病引起局部的心肌損傷時(shí)也可能釋放大量的cTn，單一的指標(biāo)不能判斷是否發(fā)生SCM[23，24]；膿毒癥患者在病理生理變化及治療過(guò)程中心室壁張力會(huì)增加，引起B(yǎng)NP 與NT-proBNP 升高，加上個(gè)體水平差異及腎臟功能的影響，單一數(shù)值并不能準(zhǔn)確評(píng)估心臟功能。在預(yù)測(cè)預(yù)后方面，杜桂彬等[22]發(fā)現(xiàn)cTnT 的敏感度為90.6%，NT-proBNP 的特異性為87.6%，建議采用兩種指標(biāo)聯(lián)合對(duì)SCM 進(jìn)行預(yù)測(cè)。于斌等[25]研究指出，cTnI、NT-proBNP 是SCM 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)加強(qiáng)二者的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；周淑清等[26]研究表明，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清高敏肌鈣蛋白T 可反映SCM 患者的預(yù)后。所以，傳統(tǒng)心肌損傷標(biāo)志物與膿毒癥的病情變化密切相關(guān)，但對(duì)SCM 的診斷缺乏特異性，并不是理想的診斷指標(biāo)，預(yù)測(cè)預(yù)后時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)聯(lián)合檢測(cè)及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

2.3.2 新型生物標(biāo)志物 免疫反應(yīng)是SCM 的一個(gè)重要病理過(guò)程，但引起心肌損傷的確切機(jī)制仍不清楚。近年來(lái)，靶向基因在疾病的早期診斷、治療和預(yù)后方面取得了顯著成果，對(duì)基因水平生物標(biāo)志物的探索逐漸成為一種新的研究方向[27]。

非編碼RNA（ncRNAs）是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA，在SCM 發(fā)展過(guò)程的基因重編程、基因調(diào)控和炎癥中起著重要作用，其種類繁多，包括微小RNA（miRNAs）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNAs）和環(huán)狀RNA（circRNAs）[28]。miRNAs 是一種短的、非編碼的RNA 分子，作為基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，可參與膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，并影響預(yù)后。Wang等[29]在脂多糖誘發(fā)心肌功能障礙的小鼠膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)了miR-21-3p 的上調(diào)，且如果抑制miR-21-3p 可預(yù)防心臟功能障礙，提高小鼠生存率；還發(fā)現(xiàn)SCM 患者血漿中的miR-21-3p 較無(wú)心肌功能障礙的患者顯著增加，可能是SCM 的特異性預(yù)測(cè)指標(biāo)；近期Guo 等[30]研究表明，miR-495 水平下降是SCM 潛在的生物標(biāo)志物。然而，miRNAs 在SCM 中表達(dá)失調(diào)的分子機(jī)制仍未知。轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1）是一種LncRNA，其突變和失調(diào)會(huì)導(dǎo)致免疫疾病和癌癥的發(fā)生，在SCM 中的機(jī)制尚未闡明，似乎可參與細(xì)胞死亡從而誘導(dǎo)心肌功能障礙。Yu 等[31]表明LncRNA MALAT1 在膿毒癥大鼠模型中上調(diào)，導(dǎo)致心臟炎癥和功能障礙加重；最新研究[32]也指出LncRNA MALAT1 通過(guò)結(jié)合zeste2 多梳抑制復(fù)合物2 亞基（EZH2），抑制心肌細(xì)胞活力并促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而使SCM 惡化。LncRNA MALAT1 可作為SCM 的潛在生物標(biāo)志物，但需進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。circRNAs 是新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性非編碼RNA，充當(dāng)“miRNA 海綿”調(diào)節(jié)各種體液中的miRNA。在SCM中，一些circRNAs 被認(rèn)為是有希望的生物標(biāo)志物，如circFndc3b[33]，在心肌梗死和缺血性心肌病患者的心臟組織中顯著下調(diào)，而其過(guò)度表達(dá)具有促進(jìn)心肌梗死后心臟修復(fù)和重塑的潛力，可能在治療SCM方面有一定作用。Zhang 等[34]發(fā)現(xiàn)circACSL1 可通過(guò)海綿化miR-8055 調(diào)節(jié)MAPK14 表達(dá)并加重心肌炎癥和損傷，可能是用于診斷和治療心肌功能障礙的有效生物標(biāo)志物。

PSMD4 又稱RPN10，是一種蛋白酶體亞基，作為26S 蛋白酶體主要的泛素受體，介導(dǎo)泛素化蛋白質(zhì)的降解，可影響大多數(shù)腫瘤疾病的發(fā)展，但在SCM 中的研究尚不足。競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）網(wǎng)絡(luò)由與mRNA 共享miRNA 反應(yīng)元件（MRE）的LncRNA 組成，在膿毒癥及SCM 中起調(diào)節(jié)作用。Li等[27]將SCM 中共享的差異表達(dá)基因譜（DEG）與免疫相關(guān)基因（IRGs）相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)PSMD4 在SCM 患者中的表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照組，確定PSMD4為SCM 的免疫相關(guān)中樞基因（IRHG），認(rèn)為PSMD4可能是SCM 中一種新的免疫相關(guān)生物標(biāo)志物，并構(gòu)建驗(yàn)證了一個(gè)新的免疫相關(guān)的Thumpd3as1/miR-324-5p/PSMD4 ceRNA 網(wǎng)絡(luò)，有望成為SCM 新的治療靶點(diǎn)，但仍需進(jìn)一步大樣本的研究證實(shí)。

CD14 是檢測(cè)細(xì)菌脂多糖的輔助受體，包括膜結(jié)合CD14（mCD14）以及可溶性CD14（sCD14）。作為先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，它可結(jié)合脂多糖參與病原體相關(guān)分子模式（PAMP）產(chǎn)生促炎反應(yīng)；還可參與凋亡細(xì)胞相關(guān)分子模式（ACAMP）以非炎癥方式清除凋亡細(xì)胞。Reil 等[35]對(duì)膿毒性休克死亡患者的心臟組織進(jìn)行石蠟染色和免疫組化研究，發(fā)現(xiàn)mCD14 和sCD14 的表面蛋白水平較對(duì)照組顯著增加，且與sCD14 相關(guān)的脂多糖水平和mCD14的細(xì)胞表達(dá)之間呈正相關(guān)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌損傷，認(rèn)為心肌組織中存在CD14 可能是SCM 有價(jià)值的標(biāo)志物，但其導(dǎo)致SCM 死亡的最低水平尚未明確。再者，免疫相關(guān)生物標(biāo)志物基因在心肌活檢后可得到準(zhǔn)確真實(shí)的信息，但由于危重患者病情限制，一般通過(guò)外周血獲取，這也是未來(lái)研究需考慮到的局限性。

心型脂肪酸結(jié)合蛋白（Heart fatty acid binging protein，H-FABP）是心臟中含量較高的一種特異性小分子細(xì)胞質(zhì)蛋白，心肌缺血發(fā)作后不久，H-FABP 迅速釋放到血液循環(huán)中，反映心肌損傷的程度，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。Weng 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，H-FABP 與膿毒癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，H-FABP＞35.7μg/L 可能預(yù)示膿毒癥患者短期預(yù)后不良。Chen 等[37]研究表明，在眾多生物標(biāo)志物中，H-FABP 對(duì)SCM 的診斷能力高于cTnI 和髓過(guò)氧化物酶 （Myeloperoxidase，MPO），具有良好的診斷價(jià)值，但單一使用H-FABP進(jìn)行診斷的準(zhǔn)確性相對(duì)較低，結(jié)合cTnI 和MPO 將有助于診斷。

MPO 是一種血紅素蛋白，具有很強(qiáng)的氧化活性，是細(xì)菌攻擊中性粒細(xì)胞的主要支柱之一，可能是白細(xì)胞介導(dǎo)的氧化反應(yīng)在心臟重塑過(guò)程中起關(guān)鍵作用，MPO 也被認(rèn)為是心血管疾病和膿毒癥的潛在生物標(biāo)志物，對(duì)膿毒癥的診斷和預(yù)后可能有幫助。目前Chen[37]等研究表明MPO 是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，MPO 與H-FABP、cTnI 聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高SCM 的早期診斷能力。然而，需要更多的研究進(jìn)一步評(píng)估。

3 總結(jié)與展望

目前SCM 的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，臨床上多依賴臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物進(jìn)行綜合判斷。常規(guī)超聲心動(dòng)圖診斷有漏診的可能，通過(guò)2D-STE 在四腔心切面單次測(cè)量GLS 可滿足對(duì)心臟功能的評(píng)估，實(shí)用性增加。對(duì)于生物標(biāo)志物的選擇，一方面，傳統(tǒng)心肌損傷標(biāo)志物與新型生物標(biāo)志物的聯(lián)合使用可能是較好的選擇；另一方面，免疫相關(guān)生物標(biāo)志物基因可作為未來(lái)研究的新方向。雖然SCM 在疾病早期可逆，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，死亡率較高，亟待大量新的研究進(jìn)行探索，闡明發(fā)病機(jī)制并規(guī)范定義和診斷，研發(fā)特異性藥物以降低死亡率，挽救患者的生命。