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    錳神經(jīng)毒性機(jī)制研究進(jìn)展

    2021-04-26 07:06:52李俊彥朱曉娟姜岳明
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)線粒體毒性

    趙 琳,李俊彥,陳 靜,朱曉娟,姜岳明

    (廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)教研室,廣西 南寧530021)

    錳在自然界廣泛存在,環(huán)境中過量錳暴露可造成神經(jīng)發(fā)育毒性,導(dǎo)致學(xué)齡兒童智力評(píng)分低下及認(rèn)知障礙[1-2]。一般來說,過量錳暴露以職業(yè)性暴露多見,常見于焊工、礦工、冶煉和鋼鐵工人等。南非錳礦工人的隊(duì)列研究顯示,錳神經(jīng)毒性可引起類帕金森綜合征,生活質(zhì)量與錳暴露蓄積量呈負(fù)相關(guān)[3]。長期吸入較高水平錳煙塵,可透過血腦屏障蓄積在腦組織,產(chǎn)生神經(jīng)損傷[4]。錳主要累積在紋狀體、黑質(zhì)和蒼白球,損傷基底神經(jīng)節(jié),導(dǎo)致多巴胺(dopa?mine,DA)釋放異常,引起神經(jīng)退行性病變。錳也可在海馬蓄積,引起β 淀粉樣蛋白(amyloid β-pro?tein,Aβ)彌散性斑塊和學(xué)習(xí)障礙,損害大腦學(xué)習(xí)和記憶功能,導(dǎo)致阿爾茨海默?。?-6]。錳可使人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y 細(xì)胞線粒體功能異常,造成與神經(jīng)元通路有關(guān)的基因表達(dá)異常,以致細(xì)胞內(nèi)氨基酸、脂肪酸和能量等代謝紊亂[7]。Harischandra等[8]報(bào)道,在錳神經(jīng)毒性中有蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、線粒體損傷和神經(jīng)炎癥等3種主要機(jī)制。本文對(duì)目前其毒性機(jī)制研究進(jìn)展予以全面綜述,以期為錳中毒防治提供科學(xué)依據(jù)。

    1 轉(zhuǎn)運(yùn)穩(wěn)態(tài)失調(diào)

    當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白失調(diào)時(shí),大腦錳元素?cái)z取、儲(chǔ)存、分泌穩(wěn)態(tài)受阻,可引起神經(jīng)受損[8]。SLC30A10 是細(xì)胞表面的排錳轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,腦錳含量受肝和胃腸道溶質(zhì)載體蛋白家族30 成員10(solute carrier family 30 member 10,SLC30A10)的調(diào)節(jié),SLC30A10 失活,可造成錳毒性調(diào)節(jié)障礙,使血錳升高,神經(jīng)受損[9]。SLC39A14 蛋白介導(dǎo)細(xì)胞錳吸收,其突變可使機(jī)體錳蓄積,引起神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙[10]。slc30a10/slc39a14 雙敲除小鼠模型顯示,SLC30A10 和SLC39A14 在肝吸收和排泄錳的過程中有協(xié)同作用[11]。血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TF)可與Mn3+結(jié)合成TF-Mn3+復(fù)合物,并與TF 受體結(jié)合,進(jìn)入大腦神經(jīng)元。 Mn3+可從復(fù)合物中解離出來,還原為Mn2+[12]。二 價(jià) 金 屬 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白1(divalent metal transporter 1,DMT1)也稱天然抗性相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白,在富含DA 的基底神經(jīng)節(jié)中高度表達(dá),參與多種二價(jià)金屬離子的吸收。在過量錳暴露或鐵缺乏時(shí),DMT1 可能參與Mn2+的吸收,使錳在細(xì)胞質(zhì)蓄積,細(xì)胞活性降低[13]。野生型hslc39A8 發(fā)生突變,會(huì)喪失金屬轉(zhuǎn)運(yùn)活性,干擾錳的攝取,導(dǎo)致線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激[14]。溶酶體ATP13A2 可調(diào)節(jié)體內(nèi)錳穩(wěn)態(tài),細(xì)胞系和原代神經(jīng)元實(shí)驗(yàn)顯示,野生型ATP12A2 過表達(dá)使胞內(nèi)錳濃度降低,促進(jìn)細(xì)胞色素c釋放[15]。鈣離子穩(wěn)態(tài)決定線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性,Mn2+在機(jī)體內(nèi)可占據(jù)線粒體內(nèi)Ca2+的結(jié)合位點(diǎn),干擾體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),引起線粒體損傷和炎癥;同時(shí)釋放細(xì)胞色素c,激活胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3,抑制呼吸鏈和ATP生成,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性病變[16]。

    2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體氧化應(yīng)激

    3 自噬

    過量錳暴露可引起神經(jīng)損傷,使自噬作用減弱。但自噬過強(qiáng)也可能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)平衡受損,引發(fā)細(xì)胞凋亡。過量錳暴露會(huì)損傷大鼠基底節(jié)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu),線粒體自噬增加,選擇性自噬接頭蛋白(P62)mRNA 上調(diào),能量代謝紊亂[23]?;钚匝鹾统趸锏恼{(diào)節(jié)是自噬發(fā)生的重要原因,轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB,TFEB)是自噬-溶酶體通路的主要調(diào)控因子,錳暴露誘導(dǎo)線粒體呼吸功能障礙和星形膠質(zhì)細(xì)胞ROS 生成,同時(shí)抑制TFEB 活性和線粒體自噬溶酶體降解,導(dǎo)致自噬失調(diào)[24]。微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3-Ⅱ(microtubule-associated protein 1 light chain 3-Ⅱ,LC3-Ⅱ)與LC3-Ⅰ的比例是自噬誘導(dǎo)標(biāo)志物,短時(shí)間錳暴露使大鼠紋狀體LC3-Ⅱ和Beclin1 表達(dá)增強(qiáng),自噬體數(shù)量增加,減輕錳誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。隨著錳暴露增加,自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ和P62 表達(dá)水平增高,溶酶體數(shù)量增加過多,可激活BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞自噬,減輕神經(jīng)毒性。但長時(shí)間錳暴露使大鼠紋狀體雷帕霉素靶蛋白和P70核糖體蛋白S6 激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路被激活,自噬被抑制,以致DA能神經(jīng)元變性受損[25]。毒性損傷累積可降低自噬作用[26]。SH-SY5Y 細(xì)胞和C57/BL6 小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示,錳通過激活可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶引發(fā)亞硝化應(yīng)激,使c-Jun 氨基端激酶、BCL-2 蛋白和IκB 激酶β 亞硝基化,引發(fā)自噬失調(diào)。同時(shí),S-亞硝基化降低腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化,影響雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路調(diào)控自噬,導(dǎo)致細(xì)胞自噬功能障礙[27-28]。α-Syn 寡聚物可加劇錳誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷,自噬激活可降低錳誘導(dǎo)的α-Syn寡聚和神經(jīng)毒性[29]。

    4 α-Syn蛋白折疊錯(cuò)誤

    α-Syn主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元突觸前膜,二價(jià)金屬離子可使其發(fā)生寡聚化和錯(cuò)誤折疊。α-Syn 基因敲除小鼠模型顯示,α-Syn 單體在減輕錳引起的過度自噬和神經(jīng)細(xì)胞損傷中起保護(hù)作用,但長期錳暴露會(huì)加速α-Syn蛋白的錯(cuò)誤折疊和寡聚化,α-Syn 寡聚物則會(huì)加劇錳誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷[29-30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,Mn2+暴露引起C57 小鼠血清α-Syn 寡聚外泌體釋放,錯(cuò)誤折疊的α-Syn 外泌體引起紋狀體促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,1L-1β)、1L-6 和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)釋放,促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)小鼠帕金森樣運(yùn)動(dòng)缺陷,并與人類α-Syn寡聚體的傳遞相關(guān)[31]。野生型和原代小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)模型觀察到,小膠質(zhì)細(xì)胞可通過微囊蛋白1 介導(dǎo)的內(nèi)吞作用使α-Syn 外泌體進(jìn)入胞內(nèi),發(fā)生炎癥反應(yīng)過程,啟動(dòng)神經(jīng)元死亡。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,Mn2+還會(huì)增強(qiáng)α-Syn 寡聚物在細(xì)胞間傳遞[31]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),錳暴露可能通過增加Aβ 蛋白和磷酸化Tau 蛋白水平,改變熱休克蛋白的表達(dá),破壞蛋白酶體P20S 活性并產(chǎn)生氧化應(yīng)激而導(dǎo)致基底前腦膽堿能神經(jīng)元的減少[32]。

    5 細(xì)胞凋亡

    錳暴露會(huì)誘導(dǎo)多種細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)和通路信號(hào)(蛋白激酶Cδ 通路、JNK 通路、Wnt/β 聯(lián)蛋白通路和Omi/HtrA2通路等)轉(zhuǎn)導(dǎo),誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[20]。錳暴露可通過環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白通路調(diào)節(jié)PC-12 細(xì)胞凋亡,引起認(rèn)知功能障礙[33]。在小鼠中腦DA 能神經(jīng)元MN9D 細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中,錳暴露通過抑制抗凋亡信號(hào)通路ERK5/MEK5 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并促進(jìn)Bax 和胱天蛋白酶3的表達(dá)[34]。錳可能導(dǎo)致大鼠神經(jīng)元凋亡,影響細(xì)胞周期;還可經(jīng)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β途徑改變細(xì)胞周期,誘導(dǎo)SH-SY5Y 細(xì)胞凋亡和壞死[35-36]。膽堿能神經(jīng)元和膽堿能傳遞可調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶等重要的神經(jīng)功能,錳暴露會(huì)引起乙酰膽堿酯酶過表達(dá)和氧化應(yīng)激,介導(dǎo)基底前腦的膽堿能神經(jīng)元凋亡,破壞膽堿能傳遞,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[37]。過量的錳可促進(jìn)神經(jīng)元線粒體細(xì)胞色素c釋放,激活胱天蛋白酶8和9,繼而激活胱天蛋白酶3引發(fā)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞質(zhì)錳蓄積可激活蛋白激酶C,并激活胱天蛋白酶8和3,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡,胱天蛋白酶3活化可能是錳誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的主要方式[38]。錳可破壞大鼠神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu),促進(jìn)應(yīng)激相關(guān)蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、C/EBP同源蛋白、JNK和胱天蛋白酶12的表達(dá),是引起細(xì)胞凋亡和神經(jīng)毒性的重要致病機(jī)制[20]。

    6 神經(jīng)炎癥

    錳暴露能夠刺激機(jī)體分泌炎癥因子,誘發(fā)炎癥反應(yīng),增強(qiáng)錳的神經(jīng)毒性。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞,其激活可產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子,如IL-1β、IL-6、干擾素γ 和TNF-α、過氧化物和一氧化氮等,發(fā)生協(xié)同作用和級(jí)聯(lián)效應(yīng),在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[39-40],錳暴露會(huì)對(duì)原代小膠質(zhì)細(xì)胞造成損傷,胞內(nèi)活性氧增多,誘發(fā)炎癥因子的大量生成[41]。NF-κB-輕鏈增強(qiáng)子途徑是錳誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的重要靶標(biāo)和通路。BV2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,錳通過介導(dǎo)NF-κB/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)/胱天蛋白酶1通路引發(fā)炎癥反應(yīng)[42]。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是一種小膠質(zhì)細(xì)胞激活劑,錳激活小膠質(zhì)細(xì)胞的NF-κB,可明顯增強(qiáng)LPS 的作用,導(dǎo)致炎性基因表達(dá)和炎性介質(zhì)產(chǎn)生,使LPS 誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放一氧化氮的能力增強(qiáng)[43]。 NLPR3 炎癥體活化是錳誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放炎癥因子的重要途經(jīng)之一。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和人群資料研究均顯示,錳暴露導(dǎo)致血清中外泌體炎性小體受體蛋白釋放增多。錳引起溶酶體自噬也參與了NLPR3 的炎癥體活化,調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的IL-1β、TNF-α 和IL-18 等炎癥因子釋放[44-45]。慢性錳暴露后,小膠質(zhì)細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶2/活化轉(zhuǎn)錄因子3 信號(hào)通路被激活,引起小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子IL-1β 和TNF-α,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損[39]。錳暴露可引起HAPI 細(xì)胞和海馬小膠質(zhì)細(xì)胞ERS,氧化損傷激活硫氧還蛋白互作蛋白/NOD 樣受體蛋白3 信號(hào)通路,引起炎癥反應(yīng)[46]。富含亮氨酸的重復(fù)激酶2(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)是神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵分子,其在小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中高表達(dá),可導(dǎo)致常染色體顯性和散發(fā)性帕金森病的炎癥和神經(jīng)毒性。錳暴露可導(dǎo)致LRRK2在體內(nèi)黑質(zhì)和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),LRRK2通過激活巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路下游,引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和神經(jīng)炎癥[47-48]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可蓄積錳,對(duì)錳毒性十分敏感。星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,血液中炎癥細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α 和前列腺素E2水平增高[49-50]。神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酰胺/谷氨酸-γ-氨基丁酸循環(huán)維持著神經(jīng)遞質(zhì)平衡,錳中毒可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化、氧化應(yīng)激功能失調(diào),使GGC 循環(huán)和谷氨酸神經(jīng)傳遞受阻,引起細(xì)胞凋亡,并分泌神經(jīng)毒性細(xì)胞因子和其他毒性物質(zhì),導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[51-52]。錳可以破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞中ATP 介導(dǎo)的鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞間鈣離子波,導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)交流障礙,以致腦血流調(diào)節(jié)和神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)異常[53]。染錳小膠質(zhì)細(xì)胞可使星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增強(qiáng),通過NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子釋放。在染錳膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)24 h后,炎性基因(一氧化氮合酶、TNF-α、趨化細(xì)胞因子受體5、C-C趨化因子受體2、IL-1β和IL-6)和星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性基因表達(dá)明顯增強(qiáng),星形膠質(zhì)細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng),提示錳引起神經(jīng)炎癥損傷[54-55]。

    7 結(jié)語

    圖1 錳神經(jīng)毒性可能的作用機(jī)制. TF:轉(zhuǎn)鐵蛋白;SLC30A10:溶質(zhì)載體蛋白家族30成員A10 ;SLC39A14:溶質(zhì)載體蛋白家族39成員14;SLC39A8:溶質(zhì)載體蛋白家族39成員8;DMT1:二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體;ROS:活性氧;α-Syn:α突觸核蛋白.

    綜上如圖1 所示,過量錳暴露使其在體內(nèi)蓄積過多,導(dǎo)致錳轉(zhuǎn)運(yùn)穩(wěn)態(tài)失調(diào),α-Syn蛋白發(fā)生寡聚化和錯(cuò)誤折疊。錳的氧化還原作用可使細(xì)胞線粒體ROS 產(chǎn)生過多,DA 分泌異常,促發(fā)線粒體功能障礙、ERS、自噬失調(diào)、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化,釋放過量炎癥因子,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡信號(hào),造成神經(jīng)元凋亡、炎癥損傷,促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究對(duì)錳神經(jīng)毒性的機(jī)制已經(jīng)有較深入的了解,尤其是對(duì)過量錳暴露引起蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、線粒體損傷和神經(jīng)炎癥的認(rèn)識(shí)。但錳神經(jīng)毒性機(jī)制及其與中毒表現(xiàn)的內(nèi)在聯(lián)系尚未闡明,有待深入研究。

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