RNA N6-腺苷酸甲基化修飾在慢性肝病中作用的研究進(jìn)展

申 敏，李余佳，邵江娟，2，3，張 峰，2，3，張自力，2，3，鄭仕中，2，3

〔南京中醫(yī)藥大學(xué)1.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2.江蘇省中藥功效物質(zhì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3.中藥品質(zhì)與效能國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（培育），江蘇 南京210023〕

肝是人體最大的器官，具有代謝解毒等多種生理功能。肝功能主要由肝細(xì)胞執(zhí)行，肝細(xì)胞是肝中最主要的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，參與包括蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的代謝處理、異源化合物的解毒以及必需分子的分泌［1］。肝的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞包括膽管細(xì)胞（上皮細(xì)胞）、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞，通過旁分泌因子與肝細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)肝功能。長(zhǎng)期慢性肝損傷包括乙型肝炎和（或）丙型肝炎病毒感染、過量飲酒、藥物性肝損傷、自身免疫性疾病和遺傳因素等［2-3］造成的慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌等已成為全球主要的公共衛(wèi)生問題之一，嚴(yán)重威脅著人們的身心健康，給社會(huì)帶來重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有8.44億慢性肝病患者，每年導(dǎo)致約200萬人死亡［1，4］。

轉(zhuǎn)錄后調(diào)控是指在轉(zhuǎn)錄后對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，是對(duì)真核生物基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)行的一系列修飾和加工，包括RNA分子整個(gè)生命周期中的多種過程，如加工、輸運(yùn)、翻譯和降解等［5］。與RNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控相比，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控對(duì)蛋白表達(dá)量的微調(diào)能力以及對(duì)疾病局部控制的能力具有更顯著的優(yōu)勢(shì)［6］。已知細(xì)胞RNA 在轉(zhuǎn)錄后會(huì)動(dòng)態(tài)可逆地經(jīng)歷不同的化學(xué)修飾，如N6-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m6A）、m1A、N6，2′-O-腺苷酸二甲基化（m6Am）和5-胞嘧啶甲基化（m5C）等。轉(zhuǎn)錄后的動(dòng)態(tài)修飾通過調(diào)節(jié)靶RNA的轉(zhuǎn)運(yùn)、加工、剪接、翻譯和降解等，調(diào)控靶RNA的命運(yùn)，進(jìn)而影響疾病的進(jìn)程。其中，m6A修飾是真核細(xì)胞RNA最豐富的內(nèi)部修飾，與調(diào)控RNA的代謝密切相關(guān)。有研究表明，m6A修飾在胚胎發(fā)育、腫瘤形成和神經(jīng)元生成等生理過程中發(fā)揮重要作用［7］，并且m6A修飾在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面也發(fā)揮重要作用［8］。

研究發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾在病毒性肝炎、肝纖維化、肝脂代謝紊亂、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）和肝癌等慢性肝病中發(fā)揮重要的生物學(xué)和臨床作用。研究特定轉(zhuǎn)錄本的m6A 修飾水平的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在慢性肝病中發(fā)揮的作用，設(shè)計(jì)或篩選靶向調(diào)控m6A 修飾相關(guān)酶的新型藥物將為慢性肝病的治療帶來希望。本文對(duì)m6A修飾在慢性肝病中的作用予以綜述。

1 m6A修飾

m6A 是RNA 中N6位的腺苷酸發(fā)生的甲基化修飾，是真核RNA 中最普遍的內(nèi)部修飾，能夠調(diào)控多種生理事件，已引起研究者的極大興趣［9］。轉(zhuǎn)錄組圖譜顯示，m6A 修飾存在于大量RNA 轉(zhuǎn)錄本中，但其功能和機(jī)制仍然未知?，F(xiàn)已明確，m6A修飾是一個(gè)可逆的過程，受m6A修飾相關(guān)的“編輯器（writers）”和“消碼器（erasers）”酶的平衡調(diào)節(jié)。研究表明，m6A修飾嵌入在mRNA 的共有序列5′-RRACU-3′（R=A 或G）中，前期對(duì)mRNA 的拓?fù)溲芯勘砻鳎琺6A 修飾通常出現(xiàn)在mRNA 的3′非編碼區(qū)。隨后，mRNA中5′端的m6A 修飾也被發(fā)現(xiàn)，并已揭示其與蛋白質(zhì)翻譯密切相關(guān)［10-11］。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，m6A 的修飾是由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物催化的，該復(fù)合物包含甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（methyl?transferase like 3, METTL3），METTL14 和維爾姆斯瘤蛋白1 相關(guān)蛋白（Wilms tumor 1-associated protein，WTAP）［12］。METTL3 和METTL14 均含有S-腺苷甲硫氨酸結(jié)合基序，在WTAP 的幫助下，在核中共定位并形成異二聚體，催化甲基與腺嘌呤共價(jià)結(jié)合［13］。此外，一些新的甲基化酶被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，如KIAA1429 和RNA 結(jié)合基序蛋白15 已被鑒定為m6A 修飾轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的新成員［14］。Wen 等［15］研究表明，鋅指CCCH 結(jié)合域蛋白13（zinc finger CCCH domain-containing protein，ZC3H13）是一種新的RNA m6A修飾調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)小鼠胚胎干細(xì)胞的自我更新。Chen等［16］發(fā)現(xiàn)了一種新的m6A修飾甲基化轉(zhuǎn)移酶ZCCHC4，它在肝癌組織中高表達(dá)，與肝癌的發(fā)展密切相關(guān)。相反，α-酮戊二酸依賴雙加氧酶ALKB同源蛋白5（α-Ketoglutarate-dependent dioxygenase ALKB homolog 5，ALKBH5）和去甲基化酶肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesity-asso?ciated protein，F(xiàn)TO)作為哺乳動(dòng)物RNA 去甲基酶能夠逆轉(zhuǎn)m6A 修飾。去甲基化酶FTO 和ALKBH5都屬于ALKB 雙加氧酶家族。ALKBH5 可直接去除RNA 的m6A 修飾，去甲基化酶FTO 可將m6A 依次氧化成穩(wěn)定的N6-羥甲基腺苷（Hm6A）和N6-甲酰腺苷（F6A），隨后可水解成腺嘌呤。

m6A 修飾的生物學(xué)功能主要是通過改變RNA結(jié)構(gòu)或招募m6A 修飾識(shí)別蛋白來發(fā)揮的。目前研究的主要有3 類m6A 修飾識(shí)別蛋白。①m6A 修飾識(shí)別蛋白含有一個(gè)進(jìn)化上保守的YTH 結(jié)構(gòu)域，可直接與m6A 結(jié)合。研究表明，人類基因組中有5 個(gè)YTH結(jié)構(gòu)域蛋白，包括YTHDF1～3和YTHDC1～2，也是主要的m6A 修飾識(shí)別蛋白。其中，YTHDF2 是第一個(gè)被鑒定也是研究最多的m6A 修飾識(shí)別蛋白，通過與位于3′UTR 的m6A 結(jié)合，能夠影響mRNA的穩(wěn)定性或加速靶mRNA 的降解［17］。此外，Du等［18］報(bào)道，YTHDF2 能夠招募C-C 基序趨化因子受體4-NOT 去腺苷化酶復(fù)合物以促進(jìn)mRNA 降解。另一方面，YTHDF1 識(shí)別m6A 修飾的mRNA，提高mRNA 的翻譯效率［11］。YTHDF1 結(jié)合翻譯起始復(fù)合物真核起始因子3 促進(jìn)m6A 修飾mRNA 的蛋白翻譯。YTHDF3 和YTHDF1 通過與翻譯相關(guān)元件相互作用促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，YTHDF3 也能夠提高m6A修飾RNA的降解率。曾有研究者認(rèn)為，YTHDF2和YTHDF1 的拮抗功能可能在調(diào)節(jié)其共同靶點(diǎn)的mRNA降解和翻譯之間的平衡中起重要作用。最新研究也證明，YTHDF3 能夠首先識(shí)別m6A 修飾的mRNA 前體，然后YTHDF1和YTHDF2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合YTHDF3 來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)［19］。YTHDC1 是一個(gè)介導(dǎo)RNA 剪接的m6A 修飾識(shí)別蛋白，可募集mRNA 剪接因子富含絲氨酸和精氨酸的剪接因子3（serine and arginine rich splicing factor 3，SRSF3）和SRSF10 分別促進(jìn)外顯子融合和缺失。此外，YTHDC1 還通過與SRSF3 和核RNA 輸出因子1 相互作用來控制核孔輸出［20］。YTHDC2 與RNA 解旋酶相互作用，正向調(diào)節(jié)翻譯的延伸［21］。②m6A 修飾識(shí)別蛋白包括3 種異質(zhì)核糖核蛋白，即核不均一核糖蛋白C（heterogeneous nuclear ribonucleopro?tein C，HNRNPC），HNRNPG 和HNRNPA2B1。這些蛋白質(zhì)通過“m6A-開關(guān)”選擇性地與含有m6A 修飾的轉(zhuǎn)錄本結(jié)合。在這種機(jī)制中，m6A 修飾削弱正常的堿基配對(duì)，破壞RNA 的穩(wěn)定，從而暴露單鏈HNRNP 結(jié)合基序。曾有研究表明，HNRNPC 和HNRNPG 可以作為潛在的細(xì)胞核內(nèi)RNA 的m6A修飾識(shí)別蛋白，影響mRNA 的定位和選擇性剪接［22］。另一個(gè)HNRNP 成員HNRNPA2B1 與m6A 修飾的微RNA 前體結(jié)合，并招募相關(guān)復(fù)合體來促進(jìn)微RNA 的成熟［23］。③胰島素樣生長(zhǎng)因子2 結(jié)合蛋白1/2/3（insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1/2/3，IGF2BP1/2/3）是第3 類m6A 修飾識(shí)別蛋白。這類蛋白質(zhì)具有共同的RNA結(jié)合域，如識(shí)別含有m6A 修飾的轉(zhuǎn)錄本的KH 結(jié)構(gòu)域。然而其確切的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。IGF2BP 蛋白優(yōu)先與含有m6A 修飾的轉(zhuǎn)錄本結(jié)合，其結(jié)合基序UGGAC 與m6A 修飾共有序列RRACH 重疊。IGF2BP 蛋白通過招募RNA 穩(wěn)定因子如HUR 來發(fā)揮其功能，以保護(hù)m6A 修飾的mRNA 不被降解。上述m6A 修飾識(shí)別蛋白具有多種功能，參與調(diào)節(jié)RNA代謝的幾乎每一步，包括含有m6A 修飾的轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性、翻譯和剪接。

綜上所述，m6A 修飾相關(guān)的甲基化、去甲基化酶和識(shí)別蛋白共同參與靶RNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控（圖1）。

2 m6A修飾在慢性肝病的作用

圖1 N 6-腺苷酸甲基化（m6A）調(diào)控模式. METTL3：甲基轉(zhuǎn)移酶樣3；WTAP：維爾姆斯瘤蛋白1 相關(guān)蛋白；KIAA1429：病毒樣m6A 轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白；ZC3H13：CCCH 型鋅指蛋白；FTO：肥胖相關(guān)蛋白；ALKBH5：ALKB同源蛋白5；HNRNP：核不均一核糖核蛋白；YTH：YTH結(jié)構(gòu)域蛋白；IGFBP：胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白.

m6A修飾的動(dòng)態(tài)調(diào)控影響大量的基因表達(dá)及其相關(guān)的信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，并進(jìn)一步影響疾病的進(jìn)程。RNA 的m6A 修飾可以調(diào)節(jié)幾種重要肝病的進(jìn)程，如病毒性肝炎、肝纖維化、NAFLD 和肝癌等（表1）。并且肝發(fā)揮生理功能的任何特定階段都需要不同水平的m6A修飾調(diào)控［24］?？梢姡琑NA m6A修飾對(duì)肝病進(jìn)程有重要影響。

2.1 病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是慢性肝病的常見原因。HBV 是一種DNA 病毒，主要通過前基因組RNA 的調(diào)控來完成其生命周期，Imam 等［25］發(fā)現(xiàn)，HBV mRNA 的3′端m6A 修飾導(dǎo)致所有HBV轉(zhuǎn)錄本不穩(wěn)定，而前基因組RNA 的5′和3′端m6A修飾使其轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定，提示m6A 修飾對(duì)HBV RNA 具有雙重調(diào)節(jié)功能。Tan 等［26］發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾能夠抑制病毒包裝從而負(fù)調(diào)控HCV 的復(fù)制。當(dāng)被HCV 感染時(shí)，YTHDF 蛋白重新定位到脂滴，即病毒組裝的位置抑制病毒復(fù)制［27］。m6A 修飾識(shí)別蛋白YTHDF2 或YTHDF3 能 夠與m6A 修 飾的RNA 結(jié)合抑制視黃酸誘導(dǎo)因子1 轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，可能是HBV 和HCV 逃避免疫調(diào)控的原因［28］。慢性HBV 和HCV感染是肝細(xì)胞癌的最主要原因，而m6A 修飾識(shí)別蛋白與病毒RNA 相互作用的具體機(jī)制在很大程度上仍未知。研究發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾在慢性肝炎病毒中可能存在雙重調(diào)節(jié)作用。闡明m6A修飾在肝慢性病毒感染及其免疫逃逸中的作用，為病毒性肝炎的防治提供新思路。

2.2 肝纖維化

肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的創(chuàng)傷愈合過程，在慢性刺激下正常肝會(huì)發(fā)生肝纖維化，并進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。在這個(gè)過程中，肝星狀細(xì)胞的持續(xù)激活導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，從而破壞肝的結(jié)構(gòu)和功能。研究證實(shí)，肝纖維化是一種可逆性瘢痕修復(fù)反應(yīng)，在其形成過程中進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)可以阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，黃曲霉毒素B1 誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡與m6A 修飾密切相關(guān)，m6A 修飾通過調(diào)節(jié)胱天蛋白酶3 依賴的途徑參與細(xì)胞凋亡［29］。Feng 等［30］報(bào)道，慢性皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的雞肝炎和纖維化中，熱休克蛋白水平降低；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，慢性皮質(zhì)醇處理后甲基化酶METTL3 表達(dá)上調(diào)，使熱休克蛋白mRNA 的m6A 修飾水平升高，降低其mRNA的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)雞肝炎和纖維化。肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展的共同病理過程，其潛在機(jī)制和復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚不清楚，治療肝纖維化的選擇有限。m6A修飾在肝纖維化中的研究較少，因此從轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制特別是m6A修飾角度，尋找有效的抗肝纖維化治療策略具有重要意義。

表1 m6A調(diào)控因子在慢性肝病中的作用

2.3 非酒精性脂肪肝病

肝是機(jī)體物質(zhì)代謝的中樞，其脂質(zhì)代謝紊亂將導(dǎo)致肝甘油三脂或脂肪的堆積，與胰島素抵抗和肥胖等代謝綜合征密切相關(guān)，多項(xiàng)研究表明，m6A修飾能夠調(diào)控肝脂質(zhì)代謝。Luo等［31］利用數(shù)據(jù)庫(kù)分析后提出，m6A 修飾通過RNA 結(jié)合蛋白Ago2 作用于脂代謝相關(guān)基因調(diào)控肝脂質(zhì)代謝。Lu等［32］報(bào)道，中藥活性成分姜黃素可影響m6A 修飾相關(guān)酶METTL3，MELLT14 和ALKBH5 等表達(dá)，提高肝m6A 修飾水平，從而增加p53 mRNA 表達(dá)，保護(hù)肝損傷和脂質(zhì)代謝。METTL3 調(diào)控脂肪酸合成酶的m6A 修飾，促進(jìn)脂肪酸代謝，抑制肝胰島素抵抗［33］，YTHDF2 結(jié)合m6A 修飾的PPARα，調(diào)節(jié)其mRNA 的穩(wěn)定性，促進(jìn)肝脂代謝［34］。關(guān)于肝癌細(xì)胞脂肪生成研究，Zuo等［35］報(bào)道，METTL3介導(dǎo)長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC00958的m6A 修飾，并通過miR-3619-5p 上調(diào)肝癌衍生生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞中的脂肪生成，提示調(diào)控肝m6A 修飾可能是恢復(fù)肝脂質(zhì)代謝的有效手段。

NAFLD 主要以肝脂肪變性為主要特征。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖相關(guān)蛋白FTO 通過降低m6A 修飾調(diào)控脂肪生成，如干擾肥胖相關(guān)蛋白FTO 的表達(dá)，使成脂基因CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor gamma，PPARγ）、Fas細(xì)胞表面死亡受體和乙酰輔酶A 羧化酶表達(dá)顯著降低，而脂肪甘油三酯脂肪酶的表達(dá)顯著增加，甲基化酶METTL3 上調(diào)m6A修飾抑制肝脂肪生成相關(guān)基因表達(dá)［36-37］。在NAFLD 患者肝中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO mRNA 和蛋白水平顯著增加［36］。在NAFLD 大鼠中也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO mRNA和蛋白水平升高，并表明其與氧化應(yīng)激和脂質(zhì)沉積有關(guān)［38］。Hu 等［39］報(bào)道，糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)FTO的活化，降低脂肪生成基因的m6A 修飾，參與NAFLD 的發(fā)生。甜菜堿可以降低肝內(nèi)FTO 表達(dá)，減少新生脂肪生成并增加脂肪分解以保護(hù)小鼠免受NAFLD 的影響［40］?？傊鲜鲅芯繛榉逝窒嚓P(guān)蛋白FTO 作為m6A 修飾的去甲基化酶在調(diào)節(jié)肝脂肪代謝中的作用提供了新的視角。

2.4 肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌的發(fā)生多與長(zhǎng)期的慢性肝損傷有關(guān)，如HBV 或HCV 感染或乙醇刺激等。以往研究已經(jīng)表明，m6A 修飾能夠調(diào)控癌基因表達(dá)。最新研究顯示，m6A 修飾與肝癌細(xì)胞增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在肝癌進(jìn)程中，m6A 修飾水平顯著增加［41］。Qu 等［42］利用癌癥基因組圖譜和國(guó)際癌癥基因組聯(lián)合會(huì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，甲基化調(diào)控因子YTHDF1，YTHDF2，METTL3 和KIAA1429 是肝細(xì)胞癌發(fā)展過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，這些因子的發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)測(cè)和治療肝細(xì)胞癌具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。此外，甲基化酶METTL3 在肝癌中顯著上調(diào)，可能作為肝癌潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物［43］。去甲基化酶FTO 降低癌基因19、TEA 結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子2（TEA domain transcription factor 2，TEAD2）mRNA 穩(wěn)定性，過表達(dá)去甲基化酶FTO 能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。Zhou 等［44］在臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾相關(guān)因子METTL3 和YTHDF1 在肝癌患者中顯著上調(diào)。將YTHDF1 共表達(dá)基因進(jìn)行GO 和KEGG 通路分析發(fā)現(xiàn)，YTHDF1 在調(diào)控肝癌細(xì)胞周期進(jìn)程和代謝中發(fā)揮重要作用［45］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）的5′UTR 與YTHDF1/真核翻譯延伸因子2 復(fù)合物以及IGF2BP3 結(jié)合，調(diào)節(jié)PDK4 穩(wěn)定性進(jìn)而調(diào)控肝癌細(xì)胞的糖酵解［46］。Ding 等［47］也報(bào)道，G 蛋白亞單位α mRNA 的m6A 修飾增加并與YTHDF1 結(jié)合，使其表達(dá)增加并與轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3 相互作用，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Hou 等［48］也發(fā)現(xiàn)，肝癌患者組織中m6A 修飾水平增加，并伴隨著YTHDF2 的降低。YTHDF2 能夠直接結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體3′UTR 的m6A 修飾位點(diǎn)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體的降解，抑制了肝癌細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)［49］?？傊?，上述發(fā)現(xiàn)對(duì)理解靶向人類肝癌中m6A 修飾提供了新的治療靶標(biāo)和方向。

3 結(jié)語

綜上所述，m6A 修飾作為真核生物RNA 最豐富、最重要的內(nèi)部修飾，在慢性肝病進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。m6A修飾水平可能是慢性肝病早期診斷的潛在指標(biāo)，m6A 修飾相關(guān)酶可能是治療肝病的潛在靶點(diǎn)。m6A修飾與病毒性肝炎進(jìn)展密切相關(guān)。在HCV 和HBV 中，m6A 修飾能調(diào)控病毒的感染和復(fù)制，但其在病毒性肝炎中的作用尚存在爭(zhēng)議，因此其對(duì)肝炎病毒的調(diào)控作用仍需深入研究。m6A修飾在肝纖維化中的研究較少，而肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理過程，m6A 修飾對(duì)肝纖維化的調(diào)控能夠抑制慢性肝病的進(jìn)展。NAFLD 的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及多種調(diào)控機(jī)制，包括脂肪生成、脂肪堆積、胰島素抵抗和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。研究表明，m6A 修飾參與肝胰島素抵抗和脂質(zhì)的積累。此外，m6A 修飾與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，在肝癌中m6A 修飾調(diào)節(jié)因子特異性地調(diào)控mRNA 的剪接、翻譯和降解等。探究m6A 修飾在肝癌中的調(diào)控機(jī)制，可為肝癌治療提供新策略。但m6A 修飾在慢性肝病中的研究尚存在較大空間，待深入探討。