補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合低分子肝素治療孕早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的效果和安全性分析

劉宇新 祁 冰

1.北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)婦科，北京 100051；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院婦科，北京 100078

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的妊娠丟失，其發(fā)病率為2%～5%[1]，且呈逐年增加趨勢(shì)。不僅影響育齡女性的身心健康和家庭和諧，更關(guān)系到整個(gè)社會(huì)的出生率[2]。RSA 病因復(fù)雜，根據(jù)國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)本病的深入研究與探索，發(fā)現(xiàn)已知的病因包括染色體異常、解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)及感染因素，此外，還有一半左右原因不明。其中，血栓前狀態(tài)與RSA的發(fā)生密切相關(guān)[2]。

血栓前狀態(tài)一般稱(chēng)為易栓癥，是指多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為凝血功能異常增高和纖溶功能降低的一種病理過(guò)程，容易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)改變。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)可能導(dǎo)致子宮胎盤(pán)血流狀態(tài)改變、微血栓形成、絨毛梗塞及蛻膜血管纖維素樣壞死，從而引起胚胎缺血缺氧，最終發(fā)生胚胎停育及流產(chǎn)[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用阿司匹林和低分子肝素等抗凝治療取得了一定的臨床效果，但易引起骨質(zhì)疏松、不規(guī)則出血、轉(zhuǎn)氨酶升高等副作用[3]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，類(lèi)似于中醫(yī)學(xué)滑胎病的“腎虛血瘀證”，故本研究選取于北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院婦科門(mén)診就診的60例血栓前狀態(tài)所致RSA患者作為研究對(duì)象，采用補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致RSA，分析補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合低分子肝素治療孕早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2019年1月于北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院婦科門(mén)診就診的60例血栓前狀態(tài)所致RSA經(jīng)中醫(yī)臨床辨證符合“腎虛血瘀證”的患者作為研究對(duì)象，按照自愿原則隨機(jī)分組，將其分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各30例。對(duì)照組患者，年齡26～42歲，平均（30.45±5.66）歲；流產(chǎn)2次患者23例，流產(chǎn)＞2次患者7例；病程1～5年，平均（2.4±0.6）年。實(shí)驗(yàn)組患者，年齡25～44歲，平均（30.91±5.47）歲；流產(chǎn)2次患者20例，流產(chǎn)＞2次患者10例；病程1.5～6年，平均（2.5±0.5）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中對(duì)RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。①患者既往自然流產(chǎn)≥2次；②表現(xiàn)為下腹痛或少量陰道流血等癥狀；③婦科檢查提示子宮大小與孕齡相符，宮頸口未開(kāi)；④輔助檢查：B超提示宮內(nèi)孕，但雙側(cè)或單側(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力偏高或中斷，尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性?；颊叻弦陨蟁SA 診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，血液檢查提示血栓前狀態(tài)，結(jié)果顯示纖維蛋白原＞2 g/L、D-二聚體＞1 μg/mL 均較正常水平顯著升高。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]中滑胎的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。主證：孕早期屢孕屢墮，甚或應(yīng)期而墮（墮胎次數(shù)≥2次）。次證：①孕后腰膝酸軟；②小腹墜痛；③陰道少量出血，色淡黯；④舌暗紅或邊尖有瘀斑，舌下靜脈曲張，苔薄白，脈細(xì)滑或澀。以上診斷時(shí)主證必備，次證具備1～2 項(xiàng)，參照舌脈即可辨證為“腎虛血瘀證”。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的RSA患者；②本次確認(rèn)妊娠且孕周未超過(guò)10周；③本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①夫妻二人存在染色體異常者；②生殖器解剖結(jié)構(gòu)異常者；③合并內(nèi)分泌疾病如糖尿病等患者；④合并嚴(yán)重感染、血栓性疾病、肝腎功能異常等全身性疾病患者；⑤男方精液異常；⑥近3個(gè)月服用過(guò)抗凝藥品、避孕藥及促凝藥品者；⑦對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；⑧不服從實(shí)驗(yàn)安排者；⑨出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)以及并發(fā)癥者；⑩因個(gè)人原因要求退出者。

1.5 方法

1.5.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者予低分子肝素注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格：0.5 mL∶5000 AXa 單位，生產(chǎn)批號(hào)：20160921），每天1次，0.4 mL 臍周2 cm 處皮下注射，連續(xù)治療42 d。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)組 實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎活血湯。藥物組成：菟絲子15 g，續(xù)斷10 g，鹽杜仲10 g，阿膠6 g，熟地黃15 g，覆盆子10 g，山藥10 g，炒白術(shù)10 g，白芍15 g，苧麻根6 g，丹參10 g，川芎6 g。由北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制而成，每袋150 mL，每次1 袋，每天2次，早晚飯后1 h 溫服，連續(xù)治療42 d。

兩組均從臨床血β-人體絨毛膜促性腺激素檢查確定早孕開(kāi)始，至孕10周停藥。給予黃體支持治療，治療藥物為黃體酮軟膠囊（浙江醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040982，規(guī)格：0.1 g/粒），早1粒，晚1粒，飯后1 h口服。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

檢測(cè)兩組患者血栓前狀態(tài)的子宮動(dòng)脈血流指數(shù)、凝血功能指標(biāo)、中醫(yī)癥候積分、治療總有效率及不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.6.1 子宮動(dòng)脈血流參數(shù) 包括子宮動(dòng)脈收縮期最大血流速度/舒張末期血流速度（S/D）之和以及左側(cè)與右側(cè)子宮動(dòng)脈子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)（resistance index，RI），若治療后3 項(xiàng)指標(biāo)有所下降，則證明患者的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)開(kāi)始恢復(fù)正常，在正常范圍內(nèi)降低幅度大的治療方法更有效。其中，雙側(cè)S/D值之和的正常范圍是＜12，左側(cè)與右側(cè)子宮動(dòng)脈RI 正常值范圍：?jiǎn)蝹?cè)標(biāo)準(zhǔn)值最高是0.8，或者左右兩側(cè)相加不超過(guò)1.5。

1.6.2 凝血功能指標(biāo) 主要包括D-二聚體和纖維蛋白原，若治療后兩項(xiàng)指標(biāo)有所下降，則證明患者的凝血功能正在恢復(fù)正常，正常范圍內(nèi)下降幅度更大的治療效果更好。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者的各項(xiàng)癥狀（腰酸膝軟、陰道出血、頭暈、舌質(zhì)有瘀斑、尿頻）[6]進(jìn)行評(píng)分，無(wú)此癥狀加0分；輕度加1分；中度加2分；重度加3分。中醫(yī)證候積分越低，證明患者的治療效果更好?？偡种禐?～36分。

1.6.4 治療效果 治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括如下：①治愈——不良癥狀消失，各項(xiàng)診斷指標(biāo)恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分至少下降95%；②顯效——不良癥狀減輕，各項(xiàng)診斷指標(biāo)恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分至少下降70%，但未達(dá)到95%；③無(wú)效——不良癥狀部分有所緩解，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正?；蛭椿謴?fù)正常，中醫(yī)證候積分至少下降30%，但未達(dá)到70%[7]。治療總有效率=（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.5 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要包括：胃腸道不適、肝腎功能受影響、出血傾向等。不良反應(yīng)總發(fā)生率=（胃腸道不適+肝腎功能受影響+出血傾向）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)的比較

治療前，兩組患者的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的左、右側(cè)RI以及S/D 之和均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組患者的左、右側(cè)RI以及S/D 之和均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的凝血功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的纖維蛋白原與D-二聚體均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組患者的纖維蛋白原與D-二聚體均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較

治療前，兩組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組患者的中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表1 兩組患者治療前后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)的比較（）

表1 兩組患者治療前后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)的比較（）

組別 左側(cè)RI治療前 治療后 t值 P值右側(cè)RI治療前 治療后 t值 P值S/D 之和治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=30）實(shí)驗(yàn)組（n=30）t值P值0.883±0.055 0.883±0.061 0.000 1.000 0.817±0.076 0.771±0.056 3.390 0.001 3.853 7.408 0.000 0.000 0.898±0.064 0.899±0.050 0.075 0.940 0.844±0.053 0.784±0.047 4.639 0.000 3.559 9.179 0.001 0.000 15.54±1.10 15.61±1.26 0.304 0.762 11.73±1.39 10.66±1.35 3.365 0.001 11.773 14.682 0.000 0.000

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)的比較（）

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)的比較（）

組別 纖維蛋白原（g/L）治療前 治療后 t值 P值D-二聚體（μg/mL）治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=30）實(shí)驗(yàn)組（n=30）t值P值4.62±0.78 4.68±0.74 0.209 0.835 3.48±0.27 2.22±0.16 8.667 0.000 7.565 17.797 0.000 0.000 490.80±60.71 488.59±57.91 0.209 0.835 262.70±43.51 161.53±45.38 7.311 0.000 16.727 24.349 0.000 0.000

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較（分，）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較（分，）

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=30）實(shí)驗(yàn)組（n=30）t值P值20.57±2.67 20.45±2.72 0.015 0.988 11.89±1.88 7.83±2.33 6.275 0.000 14.559 19.300 0.000 0.000

2.4 兩組患者治療總有效率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率（93.34%）高于對(duì)照組（76.66%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率（6.67%）低于對(duì)照組（16.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

RSA 血栓前狀態(tài)發(fā)病機(jī)制源于妊娠狀態(tài)下內(nèi)外環(huán)境多種因素影響，導(dǎo)致凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙，作用于子宮、胚胎、胎盤(pán)等部位時(shí)，可致該部位血流狀態(tài)改變，如“血流緩慢、血液高凝、血管壁損傷”，繼而引起局部微小血栓、纖維沉著、胎盤(pán)梗死等不良反應(yīng)，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致流產(chǎn)及各種不良妊娠結(jié)局[8]。RSA 血栓前狀態(tài)患者孕前多無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，往往通過(guò)檢測(cè)凝血和纖溶指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，目前臨床最常監(jiān)測(cè)的有血小板聚集率（PAgT%）、D 二聚體、凝血四項(xiàng)、血栓彈力圖及B超監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力等。西醫(yī)選擇抗凝治療，常選擇低分子肝素，其作用如下：①有效降低血液黏稠度和高凝狀態(tài)；②抑制補(bǔ)體活性；③促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞分化、存活、調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和抑制細(xì)胞凋亡；④增加胎盤(pán)血供；⑤不通過(guò)胎盤(pán)屏障，對(duì)胎兒無(wú)致畸作用[9]。因此具有孕婦用藥安全性好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，但長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、肝腎功能損傷、出血及血小板減少等不良反應(yīng)，臨床治療總有效率并不理想。

血栓前狀態(tài)所致的RSA 屬于中醫(yī)學(xué)滑胎的“腎虛血瘀證”。腎虛為本，血瘀為標(biāo)，二者相互影響。腎為先天之精、元?dú)庵?、沖任之本，藏精主生殖，“胞脈者系于腎”?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》云[10]：“男女生育皆賴(lài)腎氣作強(qiáng)，腎旺自能蔭胎，腎氣盛則胎元固.....無(wú)胎漏、胎動(dòng)不安之慮”。因此，腎乃固沖穩(wěn)胎之本。《醫(yī)林改錯(cuò)》云[11]：“常有連傷數(shù)胎者......不知子宮內(nèi)，先有血占其地......血不能入胎胞.......胎無(wú)血養(yǎng)，故小產(chǎn)”。瘀阻胞宮胞脈，氣血運(yùn)行受阻，陰精生化乏源，加重腎虛；腎精虧虛，或腎陽(yáng)不足，胞脈失榮或失煦，虛寒內(nèi)生，血行遲滯，加重血瘀，兩者相互影響，最終導(dǎo)致RSA的發(fā)生。因此，補(bǔ)腎活血，化瘀安胎為治療本病的基本大法。補(bǔ)腎活血湯中，熟地黃滋陰養(yǎng)血，阿膠養(yǎng)血止血，為胚胎發(fā)育提供充足的養(yǎng)料；炒白術(shù)、山藥健脾益氣安胎；炒白芍[12-13]緩急止痛，減少子宮平滑肌收縮，使其處于松弛狀態(tài)，同時(shí)還能改善血黏度，使血漿中舒張血管物質(zhì)一氧化氮增加，收縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素降低。菟絲子、續(xù)斷、杜仲、覆盆子，補(bǔ)腎安胎，促進(jìn)內(nèi)源性雌孕激素產(chǎn)生、穩(wěn)定子宮內(nèi)環(huán)境、調(diào)節(jié)人絨毛膜促性腺激素分泌等作用[14-15]。丹參可抑制血小板聚集、清除氧自由基，擴(kuò)張血管，增加胎盤(pán)血供[16]；川芎通過(guò)調(diào)節(jié)血黏度，改善血流變，降低血漿D-二聚體水平，改善子宮微環(huán)境[17]。因此，采用西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證相結(jié)合，RSA 血栓前狀態(tài)與中醫(yī)“腎虛血瘀證”相參，以補(bǔ)腎活血安胎為基本治則，治病、安胎并舉，固互胎元，以防再次殞胎。

本研究中，兩組患者均進(jìn)行基礎(chǔ)黃體支持治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予低分子肝素進(jìn)行治療，實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎活血湯進(jìn)行治療。本研究結(jié)果顯示，治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的左、右側(cè)RI以及S/D 之和均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的纖維蛋白原與D-二聚體均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率（93.34%）高于對(duì)照組（76.66%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率（6.67%）低于對(duì)照組（16.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示運(yùn)用補(bǔ)腎活血湯治療血栓前狀態(tài)所致RSA，治療效果明顯高于一般的治療方法，患者不易出現(xiàn)不良反應(yīng)，更加的安全。本研究結(jié)果與葉雙[18]在《補(bǔ)腎活血方聯(lián)合那屈肝素鈣治療子宮動(dòng)脈血流異常的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)30例》一文中的結(jié)果一致。葉雙[18]的研究發(fā)現(xiàn)，采用補(bǔ)腎活血方聯(lián)合那屈肝素鈣注射液治療2個(gè)月后，評(píng)定療效，結(jié)果顯示，有效23例（76.7%），無(wú)效7例（23.3%），治療后的雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流RI 及S/D值均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)所致的RSA，與一般西藥相比療效更佳，同時(shí)修復(fù)患者的凝血功能，作用溫和，不良反應(yīng)率低，安全性高，可有效提高妊娠成功率，值得臨床推廣應(yīng)用。