電針治療老年非癡呆血管性認(rèn)知損害的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

岳虹妤，李珊珊，徐世芬，曹燕

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院針灸科，上海200071

腦卒中是常見(jiàn)的腦血管意外，約64%的卒中后患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知損害，其中1/3 可以發(fā)展為血管性癡呆（vascular dementia,VD），嚴(yán)重影響患者的康復(fù)及后續(xù)生活質(zhì)量[1]。非癡呆血管性認(rèn)知損害（vascular cognitive impairment-no dementia,VCI-ND）是VD 的初始階段，是由血管因素導(dǎo)致的以注意力和執(zhí)行功能受損、日常生活能力受累等為表現(xiàn)的早期認(rèn)知功能損害，但尚未達(dá)到癡呆狀態(tài)。目前西醫(yī)主要使用多奈哌齊或鹽酸美金剛等改善認(rèn)知功能的藥物，然而長(zhǎng)期療效尚不確定[2]。研究顯示針灸可作為治療VCI-ND 的一種替代療法[3]，本研究通過(guò)電針治療VCI-ND，觀察其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年1月—2019年6月，收集于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院針灸科門診就診的VCIND 患者70 例。通過(guò)SPSS 24.0 生成隨機(jī)數(shù)字表，按1: 1 將患者分為觀察組和對(duì)照組。研究期間觀察組脫落3 例、對(duì)照組脫落5 例，最終完成62 例。年齡61～80 歲，平均（69.3±4.9）歲，其中男性29 例、女性33 例。本研究通過(guò)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2017SHL-KY-03）。2 組受試者的年齡、性別和病程等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡60～80 歲；（2）符合《血管性認(rèn)知功能損害的專家共識(shí)》[4]中VCI-ND 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）同意參加研究，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）由精神疾病、酒精性癡呆、中樞系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病或藥物濫用等其他原因引起的認(rèn)知功能損害；（2）合并有心、腦、肝、腎、血液等嚴(yán)重內(nèi)科疾??；（3）近1 個(gè)月內(nèi)參加其他臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)。

1.4 樣本量計(jì)算 樣本量估算基于2 組間主要評(píng)價(jià)指標(biāo)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）評(píng)分的差值，參考前期研究結(jié)果[11]，治療前后針刺組與假針刺組MoCA 變化值為3.22 分和1.97 分，標(biāo)準(zhǔn)差均為1.5，設(shè)=0.05、=0.1，通過(guò)PASS15.0 軟件計(jì)算得出每組樣本量為32。按照10%的脫落率，則單組需樣本量35 例，2 組共70 例。

1.5 治療方法 2 組均接受相同的基礎(chǔ)干預(yù)治療，對(duì)與VCI-ND 治療無(wú)關(guān)的藥物如降壓藥、降糖藥或降脂藥等不做嚴(yán)格限制，按平素劑量服用。禁用可能對(duì)VCIND 有治療作用的益智類藥物如乙酰膽堿酯酶抑制劑或谷氨酸受體拮抗劑等。

1.5.1 觀察組 患者佩戴眼罩，皮膚常規(guī)消毒。取百會(huì)、印堂、四神聰、神庭、腦戶、人中、風(fēng)池（雙）、神門（雙）、內(nèi)關(guān)（雙）和三陰交（雙）。百會(huì)、印堂、四神聰、神庭、腦戶、人中及內(nèi)關(guān)使用0.25mm×25mm毫針；風(fēng)池、神門及三陰交使用0.25 mm×40 mm 毫針，套管針敲擊進(jìn)針刺入皮下?；颊呷∽黄酱棠X戶穴，針尖沿正中線向下刺入10 mm。取仰臥位平刺百會(huì)、神庭和四神聰穴，沿前正中線向后進(jìn)針10 mm。印堂穴提捏皮膚向鼻尖方向平刺10 mm；風(fēng)池穴向鼻尖方向刺入15 mm；人中穴向上平刺10 mm；神門穴直刺10 mm；三陰交和內(nèi)關(guān)穴直刺20 mm。所有腧穴均予平補(bǔ)平瀉法，得氣后通過(guò)電針儀（上海華誼，BT701-1B）連接印堂與百會(huì)，采用連續(xù)波型，頻率3 Hz，強(qiáng)度以患者耐受為宜。留針30 min，3 次/周，共治療8 周。

1.5.2 對(duì)照組 操作環(huán)境、取穴與進(jìn)針?lè)绞骄c觀察組相同，采用德國(guó)產(chǎn)Streitberger 安慰劑假針，該平頭針觸碰皮膚遇阻后可自行縮回針柄，但受試者仍有針刺感，視覺(jué)上也如針刺入皮膚[5]。印堂與百會(huì)針體固定處連接電針，強(qiáng)度調(diào)零。留針時(shí)間和治療頻次均同觀察組。

1.6 療效觀察 分別于治療前和治療8 周后，通過(guò)MoCA、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination,MMSE）和改良Bathel 指數(shù)量表（modified Barthel Index,MBI）進(jìn)行療效觀察。

表1 2 組一般資料比較

1.6.1 MoCA[6]主要評(píng)估抽象思維、語(yǔ)言、記憶和執(zhí)行等?？偡?0 分，≥26 分為正常，<26 分提示存在認(rèn)知損害。認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重者，得分越低。

1.6.2 MMSE[7]評(píng)定領(lǐng)域主要包括時(shí)間和地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言以及視空間?？偡?～30 分，文盲≤17 分；小學(xué)≤20 分；中學(xué)（包括中專）≤22 分；大學(xué)（包括大專）≤23 分提示癡呆。

1.6.3 MBI[8]總分100 分，分為良、中和差3 個(gè)等級(jí)?！?0 分為生活完全依賴；21～40 分為重度功能障礙，生活依賴明顯；41～59 分為中度功能障礙，生活需要幫助；60～99 分為輕度功能障礙，生活基本自理；100 分為正常。

1.7 安全性評(píng)價(jià) 記錄試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的頭暈、血腫、疼痛等不良事件，并分析可能原因。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS24.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料若呈正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)；若呈偏態(tài)分布則以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用檢驗(yàn)。<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組MoCA 評(píng)分比較 治療前，2 組MoCA 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療8 周后，2 組MoCA 均升高，觀察組MoCA 評(píng)分高于對(duì)照組（<0.01），且治療前后觀察組MoCA 評(píng)分差值大于對(duì)照組（<0.01）。見(jiàn)表2。

表2 2 組MoCA 評(píng)分比較（分）

2.2 2 組MMSE 評(píng)分比較 治療前，2 組MMSE 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療8 周后，2 組MMSE 均升高，觀察組MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組（<0.01），且治療前后觀察組的MMSE 差值大于對(duì)照組（<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組MMSE 評(píng)分比較（分）

2.3 2 組MBI 評(píng)分比較 治療前，2 組MBI 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療8 周后，觀察組MBI 評(píng)分升高，對(duì)照組MBI 評(píng)分降低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 組治療前后的MBI 差值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 2 組MBI 評(píng)分比較（分）

2.4 2 組安全性評(píng)價(jià) 研究過(guò)程中，2 組共出現(xiàn)不良反應(yīng)4 例。觀察組出現(xiàn)皮下血腫2 例，予干棉花按壓，1 周后血腫均消退；1 例患者出現(xiàn)頭暈，囑患者平躺休息，15 min 后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組頭暈1 例，囑其休息片刻后好轉(zhuǎn)。4 例患者均未退出試驗(yàn)。2 組不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.38% vs 3.33%，=0.203，=0.652）。

3 討論

近年來(lái)，腦血管疾病導(dǎo)致的血管性認(rèn)知損害患病率逐年增高[1]，但目前對(duì)于VCI-ND 的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明。VCI-ND 的發(fā)病可能與膽堿能系統(tǒng)、氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān)[9]。研究顯示，針刺可以抑制促凋亡基因Bax 的表達(dá)，上調(diào)抗細(xì)胞凋亡基因Bcl-2 水平，減少凋亡細(xì)胞的數(shù)量，從而改善VD 模型大鼠的記憶能力[10]。也有學(xué)者認(rèn)為，針灸可能通過(guò)增強(qiáng)腦內(nèi)葡萄糖代謝、改善腦循環(huán)，影響VD 大鼠腦內(nèi)糖代謝的酶蛋白表達(dá)和活性，繼而改善認(rèn)知[11]。

課題組前期研究顯示，針刺百會(huì)、四神聰和神庭等能提高老年輕度認(rèn)知損害患者的MoCA 和MMSE評(píng)分[12]。目前，臨床上針灸治療認(rèn)知損害時(shí)常取督脈腧穴，其中百會(huì)和神庭為高頻選穴[13]。針刺百會(huì)能提高血管性認(rèn)知損害大鼠大腦皮層中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的酶活力，降低丙二醇和過(guò)氧化氫的含量，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善大鼠的認(rèn)知能力[14]。而電針刺激四神聰能加快顱內(nèi)主要?jiǎng)用}的血流速度，提示針刺治療可能通過(guò)增加腦血流量改善腦循環(huán)[15]。

近年來(lái)，針灸對(duì)VCI-ND 的臨床療效不斷被驗(yàn)證。廖穆熙等[16]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察電針和尼莫地平干預(yù)VCI-ND 患者的療效，結(jié)果顯示電針組MoCA 評(píng)分提升幅度優(yōu)于尼莫地平。本研究通過(guò)隨機(jī)、單盲、平行對(duì)照研究，探討電針治療VCI-ND 的有效性及安全性。由于腦血管疾病會(huì)導(dǎo)致患者肢體活動(dòng)能力不同程度下降，因此本研究在觀察治療前、后認(rèn)知損害程度的同時(shí)，評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力的變化。結(jié)果顯示，治療8 周后2 組患者的MoCA 和MMSE 評(píng)分均升高，可見(jiàn)2 種治療方法均能提高患者的認(rèn)知水平，對(duì)照組產(chǎn)生療效的原因考慮為基于針灸的安慰劑效應(yīng)[12]。觀察組干預(yù)后MoCA、MMSE 評(píng)分及干預(yù)前后的評(píng)分差值均高于對(duì)照組，說(shuō)明排除了針灸的安慰劑效應(yīng)后電針對(duì)改善認(rèn)知損害有一定療效。試驗(yàn)過(guò)程中MBI 評(píng)分變化幅度較小，考慮本研究納入的患者大多能夠配合完成針灸治療，治療前生活基本能夠自理，因此電針治療后患者的日常生活活動(dòng)能力未見(jiàn)明顯改善。

整個(gè)研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，可見(jiàn)電針治療具有較高的安全性。此次研究治療過(guò)程中通過(guò)眼罩、屏風(fēng)等成功實(shí)施了盲法，保證了研究的真實(shí)性和可靠性。研究結(jié)果為電針治療VCI-ND 的有效性提供了一定的依據(jù)，但仍存在樣本量有限、評(píng)價(jià)指標(biāo)較為主觀等問(wèn)題。后期研究將在此次研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步補(bǔ)充核磁共振、腦電圖等，延長(zhǎng)隨訪期限來(lái)評(píng)價(jià)針刺對(duì)VCI-ND 的長(zhǎng)期療效。綜上，電針可以一定程度上改善老年VCI-ND 患者的認(rèn)知損害程度，可能是一種安全、有效的方法。