度洛西汀聯(lián)合米氮平治療老年抑郁癥伴失眠的臨床分析

強(qiáng)亮，程祺，蔡占魁，李光耀，張敏

1．中國(guó)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904 醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)，江蘇常州213000；2．復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200040

抑郁癥是較常見(jiàn)的一種精神障礙疾病，患者往往會(huì)出現(xiàn)明顯的長(zhǎng)時(shí)間的心境低落[1]。有調(diào)查顯示[2]，老年人抑郁癥的患病率約16%。究其原因，可能因老年人多有慢性病、興趣愛(ài)好較少、家庭經(jīng)濟(jì)條件差、缺乏子女的關(guān)愛(ài)等導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。大部分抑郁癥患者會(huì)伴有失眠癥狀，入睡困難、睡眠淺、多夢(mèng)等。度洛西汀的人體生物利用度較高，藥效明顯，常被臨床用于對(duì)抑郁癥的治療[3]，然該藥物早期不良反應(yīng)比較明顯，藥物起效較慢，影響治療效果，故尋求安全且高效的抑郁癥治療藥物尤為重要。米氮平為去甲腎上腺素能和特異性5-HT 能抗抑郁藥，具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，對(duì)抑郁癥各種類型均有較好的臨床療效，但臨床鮮見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究通過(guò)探討中國(guó)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904 醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)86 例老年抑郁癥伴失眠患者以度洛西汀聯(lián)合米氮平治療的臨床療效，闡述其治療老年抑郁癥伴失眠癥的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月-2020年6月本院就診的86 例老年抑郁癥伴失眠患者的病例資料，其中接受度洛西汀單獨(dú)治療43 例為單獨(dú)治療組，接受度洛西汀聯(lián)合米氮平治療43 例患者為聯(lián)合治療組。聯(lián)合治療組中男性26 例，女性17 例，年齡為60～82歲，平均年齡為（66.7±6.5）歲；病程1～25 個(gè)月，平均病程為（8.4±2.1）個(gè)月，臨床癥狀：入睡困難13例、睡眠持續(xù)性困難7 例、早醒13 例。單獨(dú)治療組中男性24 例，女性19 例，年齡61～83 歲，平均（67.0±6.3）歲；病程1～25 個(gè)月，平均病程為（8.2±2.3）個(gè)月，臨床癥狀：入睡困難15 例、睡眠持續(xù)性困難7 例、早醒11 例。2 組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），可以進(jìn)行對(duì)比分析。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合抑郁癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并有失眠主訴者；（3）近期未使用過(guò)抗抑郁、鎮(zhèn)靜催眠及抗精神病藥物；（4）漢密爾頓抑郁量表-17 項(xiàng)（HAMD-17）評(píng)分≥17分，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分≥8 分；（5）無(wú)嚴(yán)重軀體或腦器質(zhì)性疾病患者。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴嚴(yán)重心肝腎肺功能不全、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等患者；（2）有自殺傾向或行為者；（3）對(duì)藥物、酒精依賴者；（4）對(duì)本研究所用藥物嚴(yán)重過(guò)敏。具有上述任1 標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。

1.3 治療方法 2 組治療前均予安慰劑清洗1 周。單獨(dú)治療組患者予以度洛西?。ㄉ虾Ｉ纤幹形髦扑幱邢薰?，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061261，規(guī)格：20 mg/片）治療，初始時(shí)給予患者口服30 mg，2 次/d，服藥1 周后劑量增加到60mg。聯(lián)合治療組在單獨(dú)治療組的治療基礎(chǔ)上加用米氮平（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060702，規(guī)格15 mg/片）治療，每晚臨睡前給予患者口服1 片米氮平，服藥1 周后增加到2 片，1 次/d。2 組療程均為6 周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 HAMD-17 評(píng)分與PSQI 評(píng)分 記錄2 組治療前、治療6 周后的HAMD-17 評(píng)分、PSQI 評(píng)分。HAMD-17評(píng)分[5]低于7 分為無(wú)抑郁，評(píng)分高于24 分為重度抑郁，分值越高表明抑郁癥狀越嚴(yán)重。PSQI 評(píng)分[6]最高分為21 分，高于7 分為睡眠質(zhì)量差，分值越低說(shuō)明睡眠質(zhì)量越好。

1.4.2 睡眠情況 對(duì)比2 組治療前、治療6 周后患者入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、夜間覺(jué)醒、主觀睡眠質(zhì)量、多夢(mèng)情況。

1.4.3 血清中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、去甲腎上腺素（NE）及血清中5-羥色胺（5-HT）水平 記錄治療前、治療6 周后BDNF、NE、5-HT 水平，BDNF水平由檢驗(yàn)科以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)[7]測(cè)定，NE、5-HT 水平由熒光分光法[8]測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料用“±s”表示，2 組間比較行獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的資料采取秩和檢驗(yàn)。以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用檢驗(yàn)。<0.05 表示數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組HAMD-17 評(píng)分與PSQI 評(píng)分比較 治療前，2組HAMD-17 評(píng)分與PSQI 評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（>0.05）；治療6 周后，2 組HAMD-17 評(píng)分與PSQI評(píng)分均低于同組治療前，而聯(lián)合治療組HAMD-17 評(píng)分與PSQI 評(píng)分比單獨(dú)治療組均降低（<0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組HAMD-17 評(píng)分與PSQI 評(píng)分比較（±s）

表1 2 組HAMD-17 評(píng)分與PSQI 評(píng)分比較（±s）

項(xiàng)目 時(shí)間 單獨(dú)治療組( =43)聯(lián)合治療組( =43)images/BZ_157_2082_402_2104_425.pngHAMD-17 評(píng)分（分）PSQI 評(píng)分（分）治療前治療6 周后images/BZ_157_713_655_735_679.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_855_735_879.png26.38±1.58 8.52±1.25 58.131 0.000 16.84±1.16 8.73±1.03 34.282 0.000 26.49±1.48 6.18±1.02 74.095 0.000 16.67±1.25 5.18±1.00 47.068 0.000 0.333 9.511 0.654 16.216 0.740 0.000 0.515 0.000

2.2 2 組睡眠情況比較 治療前，2 組入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、夜間覺(jué)醒、主觀睡眠質(zhì)量、多夢(mèng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（>0.05）；治療6 周后，聯(lián)合治療組入睡時(shí)間比單獨(dú)治療組縮短，夜間覺(jué)醒、主觀睡眠質(zhì)量、多夢(mèng)情況均優(yōu)于單獨(dú)治療組，同時(shí)睡眠時(shí)間也較單獨(dú)治療組延長(zhǎng)（<0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組睡眠情況比較（±s）

表2 2 組睡眠情況比較（±s）

項(xiàng)目 時(shí)間 單獨(dú)治療組( =43)聯(lián)合治療組( =43)images/BZ_157_2082_1071_2104_1094.png入睡時(shí)間（min）睡眠時(shí)間（h）夜間覺(jué)醒（分）主觀睡眠質(zhì)量（分）多夢(mèng)（分）治療前治療6 周后images/BZ_157_713_1332_735_1356.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_1532_735_1556.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_1732_735_1756.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_1932_735_1956.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_2132_735_2156.png86.87±12.41 55.12±7.45 14.384 0.000 3.17±1.38 5.09±1.26 6.737 0.000 2.39±0.61 1.37±0.49 8.548 0.000 1.77±0.93 1.46±0.33 2.060 0.042 1.61±0.54 1.22±0.33 4.041 0.000 87.20±10.81 31.63±4.29 31.332 0.000 3.18±1.36 6.58±1.45 11.215 0.000 2.41±0.64 0.83±0.35 14.203 0.000 1.75±0.90 1.19±0.32 3.844 0.000 1.62±0.52 0.73±0.11 10.980 0.000 0.131 17.917 0.034 5.086 0.148 5.880 0.101 3.852 0.087 9.237 0.896 0.000 0.973 0.000 0.882 0.000 0.920 0.000 0.931 0.000

2.3 2 組BDNF、NE 及5-HT 水平比較 治療前，2 組BDNF、NE 及5-HT 水平無(wú)差異（>0.05）；治療后，2 組BDNF、NE、5-HT 水平均高于同組治療前，而聯(lián)合治療組患者的上述指標(biāo)比單獨(dú)治療組均得到改善（<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組BDNF、NE 及5-HT 水平比較（±s）

表3 2 組BDNF、NE 及5-HT 水平比較（±s）

項(xiàng)目 時(shí)間 單獨(dú)治療組( =43)聯(lián)合治療組( =43)images/BZ_157_2082_2363_2104_2387.pngBDNF（pg/mL）NE（ g/L）5-HT（ g/mL）治療前治療6 周后images/BZ_157_713_2613_735_2637.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_2813_735_2837.png治療前治療6 周后images/BZ_157_713_3013_735_3037.png4.28±1.27 5.10±1.33 2.924 0.004 0.23±0.06 0.44±0.10 11.808 0.000 78.84±10.35 94.73±13.17 6.221 0.000 4.31±1.24 5.87±1.56 5.133 0.000 0.25±0.04 0.56±0.12 16.071 0.000 78.92±11.02 124.15±16.63 14.867 0.000 0.111 2.463 1.819 5.038 0.035 9.094 0.912 0.016 0.073 0.000 0.972 0.000

3 討論

有調(diào)查結(jié)果顯示[9]，抑郁癥發(fā)病率達(dá)11%，而抑郁癥患者中伴有失眠的約78%。老年抑郁癥患者多表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩，嚴(yán)重的甚至?xí)霈F(xiàn)妄想、幻覺(jué)等癥狀，若伴有失眠癥狀，則會(huì)進(jìn)一步加重精神障礙癥狀，不僅影響患者的身心健康，甚至?xí)T發(fā)患者自殺。因此，對(duì)于老年抑郁癥伴失眠患者的治療，應(yīng)及時(shí)緩解抑郁癥狀，改善其睡眠質(zhì)量，這樣才能有效提高患者的預(yù)后，避免疾病復(fù)發(fā)。

本研究通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組治療后HAMD-17 評(píng)分與PSQI 評(píng)分均明顯低于同組治療前，聯(lián)合治療組治療后HAMD-17 評(píng)分與PSQI 評(píng)分比單獨(dú)治療組均明顯降低；聯(lián)合治療組入睡時(shí)間比單獨(dú)治療組明顯縮短，夜間覺(jué)醒、主觀睡眠質(zhì)量、多夢(mèng)情況均優(yōu)于單獨(dú)治療組，同時(shí)睡眠時(shí)間也較單獨(dú)治療組延長(zhǎng)等，說(shuō)明度洛西汀與米氮平聯(lián)合用藥可以改善老年抑郁癥伴失眠患者的抑郁癥狀、睡眠障礙。究其原因，度洛西汀是一種SNRIs 類新型抗抑郁藥，對(duì)NE、5-HT 的選擇性較高，可以增強(qiáng)NE 遞質(zhì)系統(tǒng)以及5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)，從而增加人體大腦、脊髓里的NE、5-HT 濃度，起到抗抑郁的作用，還能改善患者認(rèn)知功能、睡眠質(zhì)量[10]。米氮平是一種中樞突觸前膜受體拮抗劑，可對(duì)NE、5-HT 起到雙重作用，能對(duì)突觸前膜受體產(chǎn)生拮抗，使受體的興奮性降低[11]。研究顯示[12]，中樞NE、5-HT 水平以及受體功能降低是引起抑郁癥發(fā)生的主要原因。度洛西汀與米氮平聯(lián)合用藥，可促使5-羥色胺2（5-HT2）受體興奮，從而改變睡眠結(jié)構(gòu)起到催眠的效果，治療失眠、。

本研究另一結(jié)果顯示，治療后，2 組BDNF、NE、5-HT 水平均高于同組治療前，而聯(lián)合治療組上述指標(biāo)比單獨(dú)治療組改善更為明顯。提示度洛西汀聯(lián)合米氮平用藥可以刺激機(jī)體使其產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，使各神經(jīng)遞質(zhì)間保持平衡，從而起到抗抑郁、改善睡眠質(zhì)量的作用。BDNF 作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可影響到機(jī)體記憶、睡眠、大腦神經(jīng)元可塑性等，并控制情緒及睡眠；NE 作為調(diào)節(jié)睡眠的關(guān)鍵單胺類遞質(zhì)，遍布中樞NE 神經(jīng)纖維，并會(huì)與5-HT 產(chǎn)生對(duì)立、協(xié)調(diào)，促使“覺(jué)醒-睡眠”周期的形成；5-HT 水平可反映出中樞活動(dòng)狀態(tài)，能影響機(jī)體的情緒、睡眠、覺(jué)醒[13]。米氮平在抑制5-HT 神經(jīng)元末梢受體的同時(shí)，還可增加5-HT 和NE 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；加上米氮平和組胺受體有較強(qiáng)的親和力，有較好的鎮(zhèn)靜、催眠效果，且不會(huì)導(dǎo)致過(guò)度鎮(zhèn)靜[14]。

本研究創(chuàng)新之處在于增加觀察指標(biāo)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及睡眠質(zhì)量等指標(biāo)數(shù)據(jù)，分析藥物作用的詳細(xì)原因，使療效更加直觀化，更具說(shuō)服力。為控制研究可能出現(xiàn)的偏倚，本研究在選擇病例時(shí)盡可能做到了，收集信息客觀有效，注意病例及對(duì)照的均衡性，然而研究仍存在一定不足之處，受樣本量、時(shí)間等因素的制約，未能夠?qū)υ撝委煼桨傅倪h(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)做出深入考察研究，后續(xù)工作中可延長(zhǎng)研究時(shí)間、增加樣本量，為臨床應(yīng)用與推廣提供可靠的事實(shí)依據(jù)，進(jìn)而提高治療效果。

綜上所述，度洛西汀聯(lián)合米氮平治療老年抑郁癥伴失眠的臨床效果顯著，可以減輕抑郁癥狀，改善患者睡眠情況及血清中神經(jīng)因子BDNF、NE 和5-HT 水平，臨床意義重大。