咪達唑侖聯(lián)合苯巴比妥對熱性驚厥患兒NSE、S-100β 蛋白、BDNF 及腦功能預(yù)后的影響

龍 潔

（秀山縣人民醫(yī)院兒科，重慶 409900）

熱性驚厥屬于小兒內(nèi)科的常見病，該類患兒在驚厥發(fā)作的過程中還伴隨持續(xù)高熱狀態(tài)，驚厥頻發(fā)將對患兒腦部神經(jīng)形成嚴(yán)重?fù)p傷，對其生命安全造成較大威脅[1]。目前臨床對于該類患兒主要應(yīng)用止驚藥物治療，如苯巴比妥、地西泮，其可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、安眠作用，雖可控制患兒驚厥情況，然而停藥后復(fù)發(fā)率較高。咪達唑侖屬于苯二氮卓類藥物，可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、肌松、催眠、抗焦慮等多重作用，該藥物起效快，服藥后可縮短入睡時間，無耐藥性和戒斷癥狀，安全性良好[2]。本研究旨在探討咪達唑侖聯(lián)合苯巴比妥對熱性驚厥患兒神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及腦功能預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年9月至2020年5月秀山縣人民醫(yī)院收治的70例熱性驚厥患兒，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各35例。觀察組中男患兒18例，女患兒17例；年齡3個月～8歲，平均（3.41±0.30）歲；驚厥發(fā)作至入院時間25～85 min，平均（45.62±2.53）min；驚厥發(fā)作類型：部分發(fā)作患兒9例，全面發(fā)作患兒26例。對照組中男患兒19例，女患兒16例；年齡3個月～ 8歲，平均（3.39±0.32）歲；驚厥發(fā)作至入院時間22～89 min，平均（45.59±2.71）min；驚厥發(fā)作類型：部分發(fā)作患兒8例，全面發(fā)作患兒27例。兩組患兒一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)，且患兒家屬對本研究知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識（2016）》[3]中有關(guān)小兒熱性驚厥的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；患兒驚厥發(fā)作時體溫持續(xù)24 h≥ 39 ℃；患兒同一熱程僅發(fā)作1次，每次驚厥發(fā)作低于10 min。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在自身免疫性疾病和血液疾病者；合并器質(zhì)性疾病導(dǎo)致驚厥者；對本研究使用藥物過敏者。

1.2 方法兩組患兒入院后均進行常規(guī)治療，監(jiān)護患兒心電、血氧飽和度，立即給予吸氧，建立靜脈通路。在此基礎(chǔ)上，對照組患兒應(yīng)用地西泮注射液（山西振東安特生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14022662，規(guī)格：10 mg/支）行靜脈推注，劑量為0.1～0.3 mg/kg，患兒最大給藥劑量＜10 mg；并聯(lián)合苯巴比妥鈉注射液（重慶藥友制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H50021536，規(guī)格：10 mg/支）治療，地西泮用藥30 min后繼續(xù)給予患兒苯巴比妥靜脈推注，劑量為10 mg/kg，患兒最大應(yīng)用劑量＜ 400 mg，24 h后改為維持劑量5 mg/kg。觀察組患兒則應(yīng)用苯巴比妥與咪達唑侖治療，首先給予患兒咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031037，規(guī)格：2 mg/支）進行靜脈推注，劑量為0.1～0.3 mg/kg，之后依據(jù)1 μg/（kg?min）的劑量給予靜脈泵入，如觀察15 min后患兒癥狀仍未得到控制需要每隔15 min繼續(xù)增加1 μg/（kg?min），患兒最大劑量＜ 20 μg/kg，如癥狀消失后依據(jù)此劑量給予持續(xù)靜脈泵入治療24 h，之后需要逐漸減量并最終停藥，之后應(yīng)用苯巴比妥治療，苯巴比妥的用藥方法同對照組。兩組患兒治療周期均為1周，并進行3個月的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)①對比兩組患兒治療后的臨床療效，基本痊愈：患兒的熱性驚厥程度顯著改善，并且發(fā)作頻率下降≥80%；顯效：患兒熱性驚厥發(fā)作程度得以顯著緩解，同時發(fā)作頻率下降50%～79%；有效：患兒熱性驚厥的發(fā)作程度得到改善，并且發(fā)作頻率下降30%～49%；無效：患兒的熱性驚厥發(fā)作程度和頻率等未見明顯改善或未達到以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（基本痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[3]。②對比兩組患兒退熱時間、止驚厥時間以及藥物起效時間。③對比兩組患兒治療前后神經(jīng)功能，包括NSE、S-100β 蛋白、BDNF水平，分別于治療前后采集兩組患兒空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。④對比兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心律異常、呼吸抑制以及一過性低血壓。⑤對比兩組患兒治療后3個月腦功能預(yù)后情況，應(yīng)用小兒大腦與整體表現(xiàn)分類量表（PCOPCS）評分[4]，對兩組患兒預(yù)后情況進行評估，分值為1～6分，其中1～2分為預(yù)后良好，3～4分為輕度預(yù)后不良，5～6分為嚴(yán)重預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法文中數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料與計數(shù)資料分別以與[例(%)]表示，采用t與χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組患兒治療后臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 退熱時間、止驚厥時間以及藥物起效時間觀察組患兒退熱、止驚厥、藥物起效時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 神經(jīng)功能治療后兩組患兒血清NSE、S-100β 蛋白、BDNF水平相較于治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表2 兩組患兒退熱時間、止驚厥時間以及藥物起效時間比較()

表2 兩組患兒退熱時間、止驚厥時間以及藥物起效時間比較()

組別 例數(shù) 退熱時間(h) 止驚厥時間(min) 藥物起效時間(min)觀察組 35 6.15±1.18 21.15±3.06 18.03±1.17對照組 35 8.63±2.65 29.97±5.62 25.62±3.96 t 值 5.371 6.305 10.874 P 值 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05

表3 兩組患兒神經(jīng)功能比較( , μg/L)

表3 兩組患兒神經(jīng)功能比較( , μg/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。NSE：神經(jīng)元特異性性烯醇化酶；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。

NSE S-100β 蛋白 BDNF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 35 25.20±4.10 9.15±1.18* 0.96±0.21 0.45±0.15* 9.53±3.31 6.01±0.18*對照組 35 25.22±4.09 13.82±2.03* 0.95±0.22 0.57±0.26* 9.55±3.30 7.69±0.92*t 值 0.010 11.766 0.195 2.365 0.025 10.602 P 值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05組別 例數(shù)

2.4 不良反應(yīng)觀察組患兒治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

2.5 腦功能預(yù)后評估隨訪3個月后觀察組患兒腦功能預(yù)后良好率高于對照組，輕度預(yù)后不良率與嚴(yán)重預(yù)后不良率均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。

表5 兩組患兒腦功能預(yù)后評估比較[ 例(%)]

3 討論

熱性驚厥患兒在其發(fā)病過程中存在高熱情況，與此同時神經(jīng)元放電遭受影響使得患兒出現(xiàn)抽搐，對患兒生長發(fā)育造成嚴(yán)重影響[5]。目前對于小兒熱性驚厥患兒的治療主要以藥物療法為主，如地西泮和苯巴比妥，其中苯巴比妥是常用的抗驚厥藥物，該藥物半衰期長，給藥后起效時間較長，有利于抑制患兒腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活，可發(fā)揮催眠和鎮(zhèn)靜等治療效果，然而單獨應(yīng)用可能造成患兒出現(xiàn)中樞抑制和呼吸抑制等情況。地西泮具有鎮(zhèn)靜作用，在給藥后患兒血藥濃度能夠快速上升并抵達峰值，與此同時迅速擴散至腦部和其他血供較為豐富的組織內(nèi)，可改善驚厥閾值，控制患兒的驚厥發(fā)作，然而該藥物應(yīng)用后患兒存在呼吸道阻塞的發(fā)生風(fēng)險，部分患兒還可能出現(xiàn)呼吸抑制的情況，所以使得地西泮的應(yīng)用受到限制[6]。

咪達唑侖是咪達唑苯二氮卓衍生物，該藥物具有催眠、抗焦慮、鎮(zhèn)靜以及麻醉等多重藥理作用，抗驚厥效果尤其顯著，且具有水溶性易稀釋，能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)靜脈輸注給藥并且不會出現(xiàn)集聚，應(yīng)用于小兒驚厥性癲癇能夠有效抑制患兒癲癇發(fā)作，且減少不良反應(yīng)的發(fā)生，同時咪達唑侖與苯巴比妥聯(lián)合使用，可以降低疾病復(fù)發(fā)率[7-8]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后臨床總有效率顯著高于對照組，退熱、止驚、藥物起效時間較對照組均顯著縮短；兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率與腦功能預(yù)后良好率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明苯巴比妥和咪達唑侖兩者聯(lián)合應(yīng)用，能夠有效提高熱性驚厥患兒臨床療效，改善腦功能預(yù)后情況，且安全性良好。

NSE主要分布于神經(jīng)元胞漿中，當(dāng)患兒腦組織神經(jīng)受損時，造成NSE水平急劇上升；當(dāng)患兒發(fā)生驚厥時，會分泌大量S-100β 蛋白，造成患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損；BDNF可維持患兒正常生理功能所必須的蛋白，當(dāng)患兒發(fā)生驚厥時可造成BDNF水平急劇升高，導(dǎo)致患兒腦部神經(jīng)異常[9]。咪達唑侖通過持續(xù)靜脈給藥，可以起到穩(wěn)定疾病的作用，通過激活γ- 氨基丁酸α 受體，可以促進氯離子內(nèi)流，從而改善患兒神經(jīng)細胞的過度興奮，有效緩解患兒腦部神經(jīng)，控制驚厥發(fā)作，降低神經(jīng)因子的過度興奮[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒血清NSE、S-100β 蛋白、BDNF均顯著低于對照組，提示咪達唑侖聯(lián)合苯巴比妥鈉治療熱性驚厥，可改善患兒神經(jīng)功能。

綜上，咪達唑侖聯(lián)合苯巴比妥治療熱性驚厥患兒，可提高其臨床療效，改善患兒神經(jīng)功能，且有利于縮短患兒病程時間并改善預(yù)后，安全性良好，值得臨床進一步推廣。