5%阿莫羅芬搽劑治療68例遠端側(cè)位甲下型甲真菌病的臨床療效觀察

胡馨 王延龍 呂莎 林怡彤 李福秋

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚性病科，長春 130041)

甲真菌病是皮膚科常見甲病之一，其治療療程較長，系統(tǒng)治療不良反應(yīng)發(fā)生率高，療效不甚理想。

5%阿莫羅芬搽劑主要成分為5%阿莫羅芬，具有廣譜抗菌及抑菌作用，適于治療未累及甲母質(zhì)的甲真菌病。遠端側(cè)位甲下型甲真菌病(distal and lateral subungual onychomycosis, DSLO)作為臨床最常見的甲真菌病亞型，病原菌由遠端甲下皮角質(zhì)層入侵甲床后，隨著趾甲生長逐漸向前向上發(fā)展，本研究收集2019年8月—12月就診于我院皮膚科門診68例DSLO患者，局部使用5%阿莫羅芬搽劑治療，現(xiàn)將其臨床療效、安全性及患者生活質(zhì)量調(diào)查分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合DSLO的典型臨床表現(xiàn)；②真菌鏡檢陽性；③18～65歲，性別不限；④入組前1個月內(nèi)未局部應(yīng)用抗真菌藥，半年內(nèi)未系統(tǒng)使用過抗真菌藥；⑤未合并糖尿病、嚴重系統(tǒng)性疾病或易引起甲異常改變疾??；⑥未懷孕或不處于哺乳期的婦女。本研究所招募患者大多數(shù)為趾甲感染，僅5例患者為指趾甲同時感染，無單獨指甲感染患者，因此靶甲均為趾甲。

甲真菌病患者的治療方法 所有患者每周1次局部外用5%阿莫羅芬搽劑，步驟：①使用前銼光靶甲。②清潔。③將藥物均勻涂于靶甲。④晾干。⑤第2次用藥前先去除舊的藥物，如有必要再銼1次靶甲。⑥設(shè)置用藥提醒鬧鐘。

1.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效判定 ①治愈：病變完全消退。②顯效：病變消退≥60%。③有效：30%≤病變消退<60%。④無效：病變消退<30%；有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

評分標(biāo)準(zhǔn) ①甲真菌病臨床評分指數(shù)(scoring clinical index of onychomycosis, SCIO)根據(jù)臨床分型，受累長度、角化過度程度及年齡和病甲位置進行半定量化，并以相應(yīng)的積分表示。其計算公式為SCIO=A[d(f+h)L(a+3)][1]，其中A為系數(shù)，f和h代表病甲的垂直矢量，m 則是其縱向矢量，d=1-m。本研究所有得分均使用SCIO網(wǎng)絡(luò)計算器http://www.onychoindex.com進行校正。②甲真菌病嚴重程度指數(shù)(onychomycosis severity index, OSI)由接近甲母質(zhì)距離評分(1～5分)與病變面積得分(1～4分)相乘所得，若存在甲下癬菌瘤或甲下角化過度大于2 mm另加10分。

真菌學(xué)療效判定 真菌鏡檢及培養(yǎng)均為陰性判定為真菌完全清除。

患者生活質(zhì)量評分 參照目前國際通用皮膚病患者生活質(zhì)量調(diào)查問卷(dermatology life quality index，DLQI)，所有患者均采用統(tǒng)一問卷進行調(diào)查，其中包含10個問題(0～3分)。該問卷評估患者生理健康、心理健康及社會功能等方面https://www.cardiff.ac.uk/medicine/resources/quality-of-life-questionnaires。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析，根據(jù)患者年齡、靶甲位置分組，采用自身前后對照的方法進行比較。計量資料進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，符合正態(tài)性和方差齊性采用t檢驗或配對t檢驗，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)性和方差齊性采用Wilcoxon符號秩檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共入組68例患者，男性31人，女性37人，男女比例為1∶1.19。年齡范圍為21～64歲，平均年齡為40.3±12.5歲。招募患者中19例患者(27.9%)治愈，26例患者(38.2%)顯效，15例患者(22.1%)有效，8例患者(11.8%)無效，臨床有效率為66.1%。患者治療前后SCIO評分為10.80±6.58和6.32±4.50，治療前后OSI評分為11.01±5.64和5.77±5.15。治療前所有患者真菌鏡檢為陽性，治療前取患者甲癬共培養(yǎng)36株菌株，培養(yǎng)率約52.9%，其中紅色毛癬菌25株(69.4%)，須癬毛癬菌3株(8.3%)，白念珠菌8株(22.2%)。治療后56例患者真菌鏡檢及培養(yǎng)均為陰性，真菌完全清除率為82.4%，12例患者真菌直接鏡檢陽性，但真菌培養(yǎng)未見菌落生長。22例患者在治療過程中存在漏上藥(≤2次)，主要原因為出門在外藥物攜帶不便。

將68例患者按年齡分組：青年患者為Ⅰ組(<40歲)40例患者，中老年患者為Ⅱ組(≥40歲)28例患者；按靶甲位置分為A組(第1趾甲)32例患者，B組(第2～5趾甲)36例患者；本研究共分離致病真菌36株，按不同菌種分組分為：α組(皮膚癬菌)28例患者，β組(酵母菌)8例患者。

2.2 不同年齡患者治療后臨床療效及真菌學(xué)療效比較

Ⅰ組(<40歲)臨床有效率為65%，Ⅱ組(≥40歲)臨床有效率為67.9%，差異無統(tǒng)計意義(見表1)；Ⅰ組(<40歲)真菌學(xué)清除率為82.5%，Ⅱ組(≥40歲)真菌學(xué)清除率為82.1%，差異無統(tǒng)計意義(見表2)；Ⅰ組(<40歲)治療前后SCIO評分為9.86±4.76和5.85±4.15，治療前后OSI評分為10.15±5.79和4.95±4.80；Ⅱ組(≥40歲)治療前后SCIO評分為12.13±6.64和7.00±4.97，治療前后OSI評分為12.25±5.27和6.96±5.48(見表3)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，可見不同年齡段治療后SCIO及OSI評分明顯降低。

2.3 不同靶甲位置患者治療后臨床療效及真菌學(xué)療效比較

A組(第1趾甲)臨床有效率為53.1%，B組(第2～5趾甲)臨床有效率為(77.8%)，差異有統(tǒng)計意義(χ2=4.60，P=0.032)(見表4)；A組(第1趾甲)真菌學(xué)清除率為71.9%，B組(第2～5趾甲)真菌學(xué)清除率為91.7%，差異具有統(tǒng)計意義(χ2=4.566，P=0.033)(見表5)；A組(第1趾甲)治療前后SCIO評分為13.91±6.10和8.14±5.27，治療前后OSI評分為13.56±5.09和7.66±5.13；B組(第2～5趾甲)治療前后SCIO評分為8.02±3.42和4.71±2.91，治療前后OSI評分為8.75±5.17和4.11±4.61(見表6)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，可見不同靶甲位置治療后SCIO及OSI評分明顯降低(見圖1、2)。

表1 不同年齡組治療甲真菌病臨床療效

表2 不同年齡組治療甲真菌病真菌學(xué)清除率

表3 不同年齡組治療前后SCIO和OSI評分比較

表4 不同靶甲位置分組治療甲真菌病臨床療效

表6 不同靶甲位置分組治療前后SCIO和OSI評分比較

圖1 5%阿莫羅芬搽劑治療遠端側(cè)位甲下型甲真菌病第1趾甲病例前后對比(a、f：45歲，男性；b、g：25歲，女性；c、h：30歲，女性；d、i：27歲，女性；e、j：50歲，男性) 圖2 5%阿莫羅芬搽劑治療遠端側(cè)位甲下型甲真菌病第2趾甲病例前后對比(a、f：44歲，女性；b、g：35歲，女性；c、h：25歲，男性；d、i：32歲，女性；e、j：27歲，男性)

2.4 不同菌種感染患者治療后臨床療效及真菌學(xué)療效比較

α組(皮膚癬菌)臨床有效率為67.8%，β組(酵母菌)臨床有效率為37.5%，差異無統(tǒng)計意義(見表7)；α組(皮膚癬菌)真菌學(xué)清除率為85.7%，β組(酵母菌)真菌學(xué)清除率為62.5%，差異無統(tǒng)計意義(見表8)；α組(皮膚癬菌)治療前后SCIO評分為11.10±5.94和8.14±5.27，治療前后OSI評分為11.32±5.72和5.61±5.19，SCIO及OSI評分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；β組(酵母菌)治療前后SCIO評分為13.79±7.64和8.36±5.47，治療前后OSI評分為13.87±6.89和7.00±4.86，SCIO及OSI評分差異無統(tǒng)計意義(見表3)，可見5%阿莫羅芬搽劑治療皮膚癬菌甲真菌病有效。但本研究收集病例較少，建議擴大樣本量進一步分析。

2.5 患者生活質(zhì)量評分比較

患者治療前后生活質(zhì)量評分為6.19±4.89分和2.57±2.34分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(z=-5.995，P<0.05)。

2.6 藥物安全性及患者滿意度評價

治療過程中共6例(8.82%)患者自覺輕微甲周皮膚干燥、刺痛、灼熱及紅斑，予以對癥處理后緩解，所有患者均耐受治療過程。52例(76.47%)患者對治療效果感到滿意。

3 討 論

甲真菌病是臨床最常見的甲病，約占臨床所有甲病的50%[2]。研究報道表明該病發(fā)病率約占全球人口的1%～8%[3]，常見于溫帶和熱帶地區(qū)，不同地區(qū)報道甲真菌病的發(fā)病率存在較大差異，我國不同地區(qū)在過去30年曾進行過數(shù)次不同規(guī)模的甲真菌病流行病學(xué)調(diào)查，我國報道甲真菌病的發(fā)生率約為5.69%。目前該病以局部治療和系統(tǒng)治療為主，系統(tǒng)治療因潛在副作用，在高齡和患有慢性病人群中使用受限；傳統(tǒng)局部治療如化學(xué)或外科拔甲術(shù)，損傷大且療效欠佳。甲真菌病外用藥物需滿足廣譜抗菌、真菌學(xué)療效好、不良反應(yīng)少等特點。由于甲板組織致密，藥物滲透性較差，甲真菌病的外用藥選擇十分有限。5%阿莫羅芬搽劑活性成分為苯丙嗎啉衍生物可抑制真菌細胞膜中固醇合成途徑中△14位還原酶和△7～△8 位異構(gòu)酶活性，干擾次麥角固醇轉(zhuǎn)換為麥角固醇，從而影響真菌代謝過程，具有抑菌及殺菌作用。其抗菌譜較廣并對皮膚癬菌敏感，療效與藥物濃度和接觸時間相關(guān)，在低濃度藥物狀態(tài)下，持續(xù)用藥可有效殺菌[4]。5%阿莫羅芬搽劑可在甲面形成一種非水溶性薄膜，促進藥物向甲板內(nèi)彌散。王冰[5]調(diào)查吉林地區(qū)甲真菌病病原菌分布發(fā)現(xiàn)紅色毛癬菌仍是致病的優(yōu)勢菌株，但白念珠菌感染率較前升高。本研究共培養(yǎng)病甲標(biāo)本36株，其中皮膚癬菌約28株(77.8%)，皮膚癬菌依舊是吉林省甲真菌病主要致病菌，與既往調(diào)查研究一致。

表7 不同菌種分組治療甲真菌病臨床療效

表8 不同菌種分組真菌學(xué)清除率

表9 不同菌種分組治療前后SCIO和OSI評分比較

本研究共招募68例患者，經(jīng)9個月治療后完全治愈率為27.9%，臨床有效率為66.1%，真菌學(xué)清除率為82.4%，Iorizzo等[6]應(yīng)用5%阿莫羅芬搽劑治療60名趾甲感染患者48周后，真菌學(xué)清除率為81.7%，與本研究真菌學(xué)療效相當(dāng)，但其完全治愈率(12%)低于本研究(27.9%)。邢明媚[7]觀察70名指趾甲受累患者治療12周后，臨床有效率為85.7%，完全治愈率為48.68%，均高于本研究(66.2%/27.9%)，本研究招募患者雖均為DSLO，但部分病甲受累面積超過2/3，真菌入侵部位深，上藥耗時長，部分患者依從性不佳，可能影響其最終療效。

年齡和病甲部位與甲生長速度相關(guān)，是影響療效的重要因素，本研究將患者按年齡和靶甲位置分組，以探究不同年齡段和靶甲位置的臨床療效。甲真菌病好發(fā)于老年人，招募患者平均年紀為40.3±12.5歲，較以往報道中的患者年輕，但與Chandra等[8]報道相近，可認為該病發(fā)病年齡逐漸年輕化。青年組臨床療效與中老年組的基本一致，經(jīng)隨訪青年組患者存在漏上或推遲上藥現(xiàn)象，依從性低于中老年組。因患者穿鞋習(xí)慣、修腳不當(dāng)?shù)纫蛩?，?趾甲甲板是甲真菌病的高發(fā)部位，第2～5靶甲受累組臨床有效率及真菌學(xué)清除率均高于第1靶甲受累組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。用藥前指導(dǎo)患者銼凈病甲以提高藥物滲透性，第2～5趾甲受累患者病甲較易清除，第1趾甲生長速度較慢，感染病灶深，影響其療效。體外抑菌試驗表明，5%阿莫羅芬對于多種野生型紅色毛癬菌均有抑制作用[9]。紅色毛癬菌作為甲真菌病致病菌的優(yōu)勢菌種，本研究中觀察到5%阿莫羅芬搽劑對于皮膚癬菌所致甲真菌病治療前后SCIO及OSI評分降低，療效顯著，但酵母菌所致甲真菌病的治療前后評分無統(tǒng)計學(xué)差異。但本研究收集病例較少，建議擴大樣本量進一步分析。

SCIO評分是針對甲真菌病臨床表現(xiàn)所制定的評分系統(tǒng)，可指導(dǎo)臨床治療及評估預(yù)后，本研究應(yīng)用SCIO評分網(wǎng)絡(luò)計算器，得分快速且精準(zhǔn)。OSI評分是主要針對DSLO提出的評分系統(tǒng)，可量化病情嚴重度，該評分系統(tǒng)簡單、客觀，方便追蹤患者治療療效。通過計算治療前后SCIO評分及OSI評分，不同組組間比較均存在統(tǒng)計學(xué)差異，臨床癥狀改善顯著。Zhang等[10]收集第1趾甲DSLO患者42例應(yīng)用5%阿莫羅芬搽劑局部治療24周，輕中度DSLO患者治療前后OSI評分明顯降低，重度DSLO未見明顯改善。

甲真菌病雖不致命，但其有礙美觀，影響患者日?；顒蛹吧缃?，現(xiàn)已成為備受關(guān)注的社會公共衛(wèi)生問題。本研究采用DLQI問卷評估患者生活質(zhì)量，經(jīng)統(tǒng)計分析治療前后生活質(zhì)量改善顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。僅少部分患者(8.82%)在治療過程中出現(xiàn)脫屑、紅斑和灼熱等不良反應(yīng)，癥狀均可耐受，不影響連續(xù)治療。經(jīng)36周隨訪，絕大部分患者對治療效果滿意。

綜上，5%阿莫羅芬搽劑對DSLO治療有效，真菌清除率高，特別是發(fā)病部位在第2～5趾甲的患者，安全性及滿意度較高，治療后患者生活質(zhì)量明顯改善。本研究的局限性為應(yīng)進一步擴大樣本量，觀察不同菌種感染患者的療效差異，同時應(yīng)控制SCIO評分或OSI評分范圍，選擇輕中度患者進行療效觀察。