膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者大腦功能的連接變化

英小倩，廖利民,2b,3

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院，a.泌尿外科，b.神經(jīng)泌尿科，北京市 100068；3.首都醫(yī)科大學(xué)泌尿外科學(xué)系，北京市 100069

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactive bladder,OAB)是一種在無(wú)尿路感染或其他明顯病理改變的情況下，以尿急這一儲(chǔ)尿期癥狀為特征，伴或不伴有急迫性尿失禁，但常伴有尿頻和夜尿的臨床癥候群[1]。其發(fā)病機(jī)制目前有三種假說(shuō)。

神經(jīng)源性假說(shuō)認(rèn)為[2]，神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常誘發(fā)逼尿肌過(guò)度活動(dòng)(detrusor overactivity,DO)，導(dǎo)致OAB 癥狀。肌源性假說(shuō)認(rèn)為[3]，逼尿肌平滑肌細(xì)胞的自發(fā)性收縮誘發(fā)DO，從而產(chǎn)生OAB 的癥狀。但OAB 患者在尿動(dòng)力學(xué)檢查中常沒(méi)有DO 的客觀證據(jù)，因此，OAB 的出現(xiàn)可能與其他機(jī)制有關(guān)。

近些年關(guān)于尿路上皮/尿道下層對(duì)膀胱傳入信號(hào)影響成為關(guān)注點(diǎn)，尿道源性假說(shuō)認(rèn)為[4-5]，這種排尿的急迫感起源于尿路上皮/尿道下層。至今為止，雖然研究者們從解剖、病理生理、免疫組化等諸多角度對(duì)OAB相關(guān)的機(jī)制進(jìn)了探索，但對(duì)OAB 的確切發(fā)病機(jī)制仍未有明確的定論。

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，血氧水平依賴功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術(shù)使得無(wú)創(chuàng)研究OAB 的中樞神經(jīng)機(jī)制成為可能。對(duì)健康人大腦fMRI 研究發(fā)現(xiàn)[2,6]，額葉皮質(zhì)、扣帶回、島葉、小腦、腦橋、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等可能參與大腦的尿控，針對(duì)OAB 患者的fMRI 研究可能有助于我們發(fā)現(xiàn)異常功能活動(dòng)的腦區(qū)。

本研究對(duì)OAB 患者的大腦靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)開(kāi)展研究，以識(shí)別與OAB 有關(guān)的腦區(qū)，為進(jìn)一步闡釋OAB的發(fā)病機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019 年10 月至2021 年1 月，納入本院OAB 患者13 例，其中男性6 例，女性7 例；年齡34～60 歲，平均(46.9±13.4)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60 歲，主訴有尿急、尿頻伴或不伴尿失禁等癥狀，持續(xù)時(shí)間≥3 個(gè)月；②聯(lián)合服用兩種或以上抗膽堿能藥物無(wú)效；③愿意接受骶神經(jīng)調(diào)控(sacral neuromodulation,SNM)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)源性；②尿潴留(殘余尿＞150 ml)；③反復(fù)泌尿系感染；④盆底疼痛綜合征；⑤妊娠或哺乳期；⑥幽閉恐懼癥；⑦曾經(jīng)接受過(guò)SNM 治療；⑧體內(nèi)有某種醫(yī)療設(shè)備而不能進(jìn)行MRI檢查。

本研究獲得中國(guó)康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(No.2019-125-1)。所有患者在試驗(yàn)前熟悉試驗(yàn)流程，并簽署知情同意書。

1.2 試驗(yàn)材料

Signa Excite GEMSOW 1.5 Tesla 磁共振掃描儀：美國(guó)通用電器公司。便攜式藍(lán)牙移動(dòng)尿動(dòng)力學(xué)測(cè)定儀、尿動(dòng)力膀胱腔內(nèi)三腔測(cè)壓管及尿動(dòng)力直腸測(cè)壓管：加拿大LABORIE 醫(yī)療科技公司。InterStim 刺激系統(tǒng)：美國(guó)美敦力公司。37 ℃生理鹽水、導(dǎo)尿包、10 ml和50 ml注射器、尿墊等。

1.3 試驗(yàn)方法及流程

試驗(yàn)開(kāi)始前，受試者排空膀胱并安靜休息2 min。隨后分別于受試者的尿道與直腸內(nèi)置入三腔膀胱測(cè)壓管和直腸測(cè)壓管，置管后受試者于膀胱空虛狀態(tài)時(shí)進(jìn)行第1 次rs-fMRI 掃描。掃描結(jié)束后，以30 ml/min 向患者膀胱腔內(nèi)灌注37 ℃溫生理鹽水，當(dāng)受試者出現(xiàn)強(qiáng)烈排尿感，或同時(shí)尿動(dòng)力監(jiān)測(cè)提示逼尿肌過(guò)度活動(dòng)時(shí)停止灌注，進(jìn)行第2次rs-fMRI掃描，掃描過(guò)程中進(jìn)行持續(xù)同步尿動(dòng)力監(jiān)測(cè)。膀胱感覺(jué)采用膀胱視覺(jué)模擬評(píng)分[7-8]進(jìn)行評(píng)估：0 分為膀胱空虛，6 分為強(qiáng)烈排尿感，8分為急迫排尿感，10分為膀胱疼痛。

1.4 fMRI

采用采用三維磁化準(zhǔn)備快速遞度回波(3D MPRAGE)序列。采用Matlab 2016、SPM12、DPABI軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。通過(guò)時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正及對(duì)齊、結(jié)構(gòu)功能像對(duì)齊，去除灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液等協(xié)變量的干擾，空間標(biāo)準(zhǔn)化(體素大小為3×3×3 mm)、高斯平滑(高斯平滑核為6mm)、去線性漂移、濾波等預(yù)處理流程后，通過(guò)既往研究及查閱文獻(xiàn)提取6 個(gè)與尿控密切相關(guān)的腦功能區(qū)作為感興趣(region of interest,ROI)的種子點(diǎn)：ROI 1 右側(cè)額上回(X=3,Y=24,Z=48)；ROI 2 右側(cè)前扣帶回(X=12,Y=33,Z=3)；ROI 3 左側(cè)中央后回(X=-18,Y=-26,Z=48)；ROI 4 右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(X=3,Y=-12,Z=63)；ROI 5 左側(cè)腦島(X=-42,Y=12,Z=-3)；ROI 6 右側(cè)腦島(X=45,Y=15,Z=-9)，半徑6 mm，與全腦進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析，得到與全腦各區(qū)的Pearson 相關(guān)系數(shù)。兩次fMRI 相關(guān)系數(shù)間差異采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

OAB 患者膀胱容量(209.4±94.3) ml，膀胱感覺(jué)視覺(jué)模擬評(píng)分為(6.9±1.0)分。

與6個(gè)種子點(diǎn)相關(guān)的功能腦區(qū)分別為：ROI 1，與右側(cè)額中回功能連接增加，與右側(cè)楔葉功能連接減少(圖1A)；ROI 2，與右側(cè)顳上回功能連接增加，與左側(cè)后扣帶回功能連接減少(圖1B)；ROI 3，與右側(cè)楔葉功能連接減少，未見(jiàn)功能連接增加的腦區(qū)(圖1C)；ROI 4，與左側(cè)楔葉功能連接增加，未見(jiàn)功能連接減少的腦區(qū)(圖1D)；ROI 5，與內(nèi)側(cè)額上回功能連接增加，未見(jiàn)被抑制腦區(qū)(圖1E)；ROI 6，與頂下小葉功能連接增加，未見(jiàn)功能連接減少的腦區(qū)(圖1F)。見(jiàn)表1。

表1 強(qiáng)烈排尿感時(shí)大腦控尿區(qū)域的全腦功能連接

3 討論

本研究在同步尿動(dòng)力監(jiān)測(cè)的情況下對(duì)膀胱空虛及充盈后產(chǎn)生強(qiáng)烈排尿感的OAB 患者進(jìn)行大腦rs-fMRI掃描，并對(duì)掃描后獲得的影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。不同于早期側(cè)重于大腦功能分化，單一地識(shí)別和定位大腦激活或失活的腦區(qū)的局部一致性分析等方法，本研究采用功能連接分析，提取尿控相關(guān)腦區(qū)作為ROI，識(shí)別和定位與其活動(dòng)相關(guān)聯(lián)的腦區(qū)，以更好地反映尿控相關(guān)腦區(qū)功能的整合[9]。下尿路的調(diào)控是由多個(gè)腦區(qū)(或皮質(zhì))和皮質(zhì)下通路共同協(xié)調(diào)完成，單一側(cè)重于功能分化的研究方法不能解釋各腦區(qū)之間的相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，OAB患者在強(qiáng)烈排尿感時(shí)，尿控相關(guān)腦區(qū)與前額葉皮質(zhì)的功能連接增加(包括右側(cè)額中回和右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回)。前額葉皮質(zhì)在下尿路調(diào)控中具有重要作用。該腦區(qū)在健康人膀胱充盈時(shí)及急迫性尿失禁患者中處于失活狀態(tài)[10]。Fowler 等[11]指出，內(nèi)側(cè)前額葉灰質(zhì)的損傷可以導(dǎo)致短期尿失禁，而該區(qū)白質(zhì)纖維束的損傷可以導(dǎo)致長(zhǎng)期下尿路功能障礙。對(duì)于夜尿癥的兒童，前額葉的功能連接也異常[12]。此外，前額葉皮質(zhì)還與認(rèn)知、感覺(jué)整合、根據(jù)環(huán)境和情緒等做決定相關(guān)，包括決定是否排尿[13]。諸多研究證實(shí)[8,14-15]，前額葉皮質(zhì)與腦島、邊緣系統(tǒng)及前扣帶回有廣泛連接。Kitta 等[15]的研究表明，急迫性尿失禁患者的前額葉皮質(zhì)與扣帶回之間的連接存在異常。此外，額上回和內(nèi)側(cè)額葉與后扣帶回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)的重要組成部分，這一網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)時(shí)激活，做任務(wù)時(shí)失活[16-18]。本研究表明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)可能也參與OAB患者的下尿路調(diào)控。

圖1 強(qiáng)烈排尿感時(shí)大腦控尿區(qū)域的全腦功能連接變化的腦區(qū)

本研究發(fā)現(xiàn)，種子點(diǎn)與扣帶回的功能連接減少?？蹘Щ?包括前、中、后扣帶回)是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，參與激活和調(diào)節(jié)軀體狀態(tài)，并可能參與尿失禁患者的情緒調(diào)節(jié)[15,19-20]。同時(shí)，前扣帶回后部可借助交感系統(tǒng)調(diào)控心率，Griffiths[21]推測(cè)人體也可能借助前扣帶回后部通過(guò)交感系統(tǒng)的α 和β 受體調(diào)控下尿路。健康人膀胱充盈時(shí)在激活前扣帶回后部的同時(shí)，激活輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，以使盆底肌及尿道橫紋括約肌收縮[22]，其作用可能是排尿感或急迫感出現(xiàn)時(shí)，收縮尿道括約肌，以延遲排尿。Kitta 等[15]發(fā)現(xiàn)，急迫性尿失禁患者的中扣帶回與前額葉皮質(zhì)的功能連接較健康人增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[23]，刺激貓的后扣帶回可以干擾排尿功能?？梢?jiàn)扣帶回對(duì)下尿路調(diào)控的重要性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，OAB患者在強(qiáng)烈排尿感時(shí)，種子點(diǎn)與右側(cè)顳上回和左側(cè)頂下小葉的功能連接增加，ROI 1 和ROI 3 與枕葉的楔回的功能連接減少，但ROI 4 與楔回的功能連接增加。高軼等[24-25]研究顯示，健康成人在膀胱充盈時(shí)，種子點(diǎn)與顳上回的功能連接也增加；具體機(jī)制不明，但推測(cè)顳葉作為DMN 的一部分，負(fù)責(zé)維持基于過(guò)去經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)部思維[26-27]，其在尿控領(lǐng)域的研究還有待研究。頂下小葉作為角回所在的區(qū)域，負(fù)責(zé)情節(jié)記憶，回憶以往經(jīng)歷事件[28-30]。雖然楔葉所在的枕葉在健康人和/或急迫性尿失禁患者中都有激活或功能連接增加[31-33]，但其功能還未被系統(tǒng)討論。但作為視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的一部分，它參與視覺(jué)定位[34]。

綜上所述，雖然fMRI 不能明確腦區(qū)的激活與失活，但借由功能連接，我們發(fā)現(xiàn)OAB 患者與尿控有關(guān)的腦區(qū)在儲(chǔ)尿期與其他涉及尿控的腦區(qū)之間的功能連接發(fā)生變化，這些變化可能是OAB 的致病機(jī)制之一。未來(lái)我們將入組健康受試者做對(duì)照，采用多種分析方法了解與尿控有關(guān)腦區(qū)的功能分化與整合，以便更詳細(xì)地探索OAB的機(jī)制。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。