阿帕替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療BCLC B/C期肝癌的臨床療效

張恒，江斌，王健，孟忠吉，王瓊

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院，1.肝膽胰腺外科, 2.感染科， 湖北 十堰 442000

肝癌是全球第5大癌癥，死亡率居第3位，其中有50%的新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在我國(guó)[1-2]。由于肝癌早期無(wú)特異性癥狀或體征，所以發(fā)病早期往往未能及時(shí)診斷，多數(shù)病人一旦確診便是中晚期，失去了根治性治療的機(jī)會(huì)[3]。根據(jù)最新公布的癌癥數(shù)據(jù)顯示，在所有實(shí)體腫瘤中，肝癌的預(yù)后最差，其5年生存率僅為1%，是所有實(shí)體癌中最差的[4]。肝癌的分期對(duì)于其治療和預(yù)后至關(guān)重要，目前關(guān)于肝癌的分期不少于18種，其中巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)是廣泛接受的系統(tǒng)之一，與其他分期系統(tǒng)相比BCLC分期在預(yù)測(cè)生存率方面具有優(yōu)勢(shì)[5-6]。對(duì)于失去手術(shù)等根治機(jī)會(huì)的BCLC分期B/C期病人，全身系統(tǒng)治療是改善預(yù)后的重要措施，但是由于多耐藥基因過(guò)度表達(dá)，肝癌對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療藥物并不敏感，另外化療藥物還可能導(dǎo)致肝炎活動(dòng)、加重肝硬化，無(wú)法讓病人獲益[3-7]。目前經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是中晚期肝癌公認(rèn)的、首選的局部治療方法[8]，但是由于肝臟腫瘤可存在多源血供，并且病灶栓塞后形成的缺氧環(huán)境可促使血管再生和側(cè)支循環(huán)的建立，所以單純TACE治療往往難以取得滿(mǎn)意的效果。索拉非尼是已經(jīng)寫(xiě)入肝癌治療指南的酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)藥物，并取得了一定效果，然而其高昂的費(fèi)用及并不少見(jiàn)的并發(fā)癥讓很多病人望而卻步[9-10]。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的高選擇性抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)藥物，也是國(guó)內(nèi)第一個(gè)批準(zhǔn)使用于晚期胃癌的口服分子靶向藥。近幾年，人們?nèi)找嬲J(rèn)識(shí)到該藥物在肝癌中的作用，秦叔逵等[11]報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期研究表明阿帕替尼治療晚期肝癌病人中750 mg組與850 mg組的中位總生存期(mOS)分別為9.8個(gè)月和9.7個(gè)月，疾病控制率(DCR)分別為48.57%和37.25%，而不良反應(yīng)可以耐受，表明阿帕替尼單藥可以使晚期肝癌病人的生存獲益。一項(xiàng)納入44例病人的單中心前瞻性研究[12]結(jié)果也顯示阿帕替尼聯(lián)合TACE能顯著提高病人生存期。由此我們推測(cè)，阿帕替尼聯(lián)合TACE可能會(huì)為中晚期肝癌病人帶來(lái)新的曙光。本研究采用回顧性分析了阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的安全性及有效性，旨在為該方法治療肝癌提供更多的數(shù)據(jù)，讓病人有更多治療的選擇。

資料與方法

一、一般資料

采用回顧性研究方法收集自2017年8月至2019年8月在我院就診的BCLC分期為B期或者C期的肝癌病人的臨床資料進(jìn)行研究。其病歷資料通過(guò)檢索病歷系統(tǒng)以及進(jìn)行長(zhǎng)期門(mén)診、電話(huà)隨訪(fǎng)獲得。收集所有病人的基本資料包括性別、年齡、ECOG-PS評(píng)分、肝炎病毒感染、治療前甲胎蛋白(AFP)水平、肝功能、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤大小、數(shù)目、是否有血管侵犯、是否肝外轉(zhuǎn)移、BCLC分期及接受何種治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理或臨床診斷為原發(fā)性肝癌；(2)BCLC分期為B期或C期；(3)已簽署知情同意書(shū)，并已經(jīng)接受過(guò)阿帕替尼和(或)TACE治療；(4)年齡18～70歲；(5)ECOG評(píng)分在0～2之間；(6)肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)或者B級(jí)；(7)生存時(shí)間>3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)者；(2)接受阿帕替尼治療之前應(yīng)用其他靶向或者合并使用其他靶向藥物或抗腫瘤治療者；(3)已知對(duì)阿帕替尼或任一賦形劑過(guò)敏；(4)嚴(yán)重心肺功能不全；(5)1年內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)脈或靜脈血栓事件者；(6)不具有法律能力或法律能力受到限制者，具有精神類(lèi)藥物濫用史且無(wú)法戒除者或有精神障礙病人；(7)哺乳期或者孕婦。

按照上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出58例病人納入研究，阿帕替尼聯(lián)合TACE組(暴露組)與僅TACE組(非暴露組)各29例。其中暴露組男性24例、女性5例，男女比例分別為4.8∶1，非暴露組男性25例、女性4例，男女比例6.25∶1；兩組平均年齡分別為50.9歲和53.4歲，其余基本資料詳見(jiàn)表1，兩組病人治療前基本資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有參與者知情同意并在治療前均已簽署知情同意書(shū)。

二、治療方法

單純使用TACE組病人在數(shù)字減影血管造影(DSA)儀下采用改良Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，經(jīng)動(dòng)脈鞘導(dǎo)管予以肝動(dòng)脈、側(cè)支供血?jiǎng)用}造影，必要時(shí)經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈行間接門(mén)靜脈造影，高壓注射造影劑，以觀(guān)察腫瘤的位置、大小、血供等情況，然后選擇性的將導(dǎo)管插入至腫瘤供血?jiǎng)用}，注入化療藥物、超液化碘油。化療藥物方案及劑量分別為5-FU 500 g/m2、順鉑40 mg/m2、表阿霉素40 mg/m2，液化碘油10～30 mL，充分混合乳化。暴露組則是在TACE的基礎(chǔ)上加用甲磺酸阿帕替尼治療，用法用量為：在本次TACE結(jié)束后第3天至下次TACE前4 d之間，每天阿帕替尼一次2片(500 mg)，要求飯后30 min整片吞服(不可嚼服)。若病人用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)(高血壓、手足綜合征、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板降低等)，醫(yī)生會(huì)根據(jù)嚴(yán)重程度予以對(duì)癥處理并決定是否需要減量為1片(250 mg)。如果減量2周后病人不適癥狀消失或緩解，再以原劑量繼續(xù)用藥；如果減量2周后病人不適癥狀仍然存在則視情況暫時(shí)停藥；如果暫時(shí)停藥后病人不適癥狀始終未能消失，則需要停藥。

表1 兩組病人治療前基本資料比較

三、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療后3個(gè)月后評(píng)價(jià)治療效果，按照修訂的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[13-14]分為：完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影消失；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影)的直徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：目標(biāo)病灶縮小但未達(dá)PR或增大但未達(dá)進(jìn)展(PD)；PD：目標(biāo)病灶的直徑總和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^(guān)有效率(ORR)=(CR+PR)病人數(shù)/總病人數(shù)×100%；DCR=(CR+PR+SD)病人數(shù)/總病人數(shù)×100%；總生存期(OS)為治療開(kāi)始到病人死亡或者隨訪(fǎng)結(jié)束。

對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，比如高血壓、手足綜合征、出血、腹瀉、乏力、白細(xì)胞及血小板下降等予以記錄并計(jì)算發(fā)生率。對(duì)所有病人進(jìn)行至少1年的隨訪(fǎng)，并記錄第3、6、12個(gè)月的生存率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、疾病控制率的比較

暴露組和非暴露組：CR分別為1例(3.4%)和0，PR分別為18例(62.1%)和13例(44.8%)，SD分別為6例(20.7%)和4例(13.8%)，PD分別為4例(13.8%)和12例(41.4%)。暴露組和非暴露組的ORR分別為65.5%和44.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.05，P=0.025)；暴露組和非暴露組的DCR分別為86.2%和58.6%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.524，P=0.019)，詳見(jiàn)表2。

二、兩組病人生存率的比較

兩組病人3個(gè)月的生存率無(wú)明顯差異，暴露組和非暴露組6個(gè)月生存率分別為82.8%和55.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.156，P=0.023),暴露組和非暴露組12個(gè)月的生存率分別為58.6%和37.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.462，P=0.035),詳見(jiàn)表3。

通過(guò)繪制Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)，發(fā)現(xiàn)暴露組和非暴露組病人的mOS分別為12.2個(gè)月[95%CI(11.633，12.687)]和6.1個(gè)月[95%CI(4.213,8.187)]，兩組病人的生存曲線(xiàn)存在差異(Log-RankP=0.007)，見(jiàn)圖1。

三、兩組病人實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

如前所述，兩組病人治療前的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后3個(gè)月后，再次比較兩組病人的血常規(guī)(WBC、PLT)、肝功能(ALT、TBIL、ALB)、腎功能(Cr)、AFP指標(biāo)的變化發(fā)現(xiàn)：與治療前相比，暴露組治療后的WBC、PLT、AFP指標(biāo)均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；非暴露組治療后僅AFP指標(biāo)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表4。

圖1 兩組病人Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

四、不良反應(yīng)情況

治療過(guò)程中，暴露組病人發(fā)生高血壓、手足綜合征、出血的發(fā)生率明顯高于非暴露組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組乏力、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表5。上述不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后都能緩解，治療過(guò)程中，兩組病人均沒(méi)有因?yàn)樯鲜霾涣挤磻?yīng)導(dǎo)致死亡的不良事件發(fā)生。

討 論

在肝惡性腫瘤中，約90%為肝細(xì)胞肝癌[15]，本文我們討論的肝癌主要是指原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌。由于肝癌起病隱匿，早期診斷率低，僅有不到20%的病人有手術(shù)機(jī)會(huì)，而大多數(shù)病人確診便是中晚期，若得不到有效治療，病人自然生存期生存期僅3～4個(gè)月[7]，預(yù)后極差，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。TACE是中晚期肝癌局部治療的一線(xiàn)治療方法[16]。雖然TACE可以導(dǎo)致腫瘤局部缺血壞死、病灶縮小，然而單獨(dú)TACE也有弊端，比如栓塞導(dǎo)致的缺血缺氧可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等水平增加，刺激血管的再生，這樣反過(guò)來(lái)也增加了腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 兩組病人近期療效的比較[例(%)]a

表3 兩組病人疾病進(jìn)展時(shí)間和生存率的比較[例(%)]

表4 兩組病人治療前與治療3個(gè)月后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化比較

表5 兩組病人常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

阿帕替尼是一種比索拉非尼選擇性和親和力更高的酪氨酸激酶抑制劑，它主要是通過(guò)高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，降低腫瘤微血管密度，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17-19]。從我們研究的結(jié)果來(lái)看，阿帕替尼聯(lián)合TACE組與單獨(dú)使用TACE組相比，兩組病人CR分別為1例(3.4%)和0，PR分別為18例(62.1%)和13例(44.8%)，SD分別為6例(20.7%)和4例(13.8%)，兩組之間的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，由此可見(jiàn)單從CR、PR、SD來(lái)看并不能顯示出阿帕替尼與TACE聯(lián)合的優(yōu)勢(shì)。

研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼聯(lián)合TACE可有效延長(zhǎng)晚期肝癌病人的生存期。Pan 等[22]的一項(xiàng)臨床研究顯示索拉非尼聯(lián)合TACE的客觀(guān)有效率和疾病控制率分別為19.5%和80.5%，另外的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9,23]顯示，單用索拉非尼的客觀(guān)有效率和疾病控制率分別為2%～3%和57.3%～73.0%。我們研究結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合TACE的ORR和DCR分別為65.5%和86.2%，與單獨(dú)使用TACE的44.8%和58.6%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這說(shuō)明總體來(lái)看，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的ORR和DCR明顯優(yōu)于索拉非尼聯(lián)合TACE，也優(yōu)于單獨(dú)使用索拉非尼治療。在同類(lèi)研究中，Du等[24]的一項(xiàng)回顧性研究中其ORR和CDR分別為63.16%和84.21%，與我們的研究接近，而我們的mOS為12.2個(gè)月，比其16.1個(gè)月低，與Lu等[12]的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的mOS(12.5個(gè)月)接近，也再次驗(yàn)證了上述結(jié)論。

在不良反應(yīng)方面，本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合TACE治療過(guò)程中出現(xiàn)高血壓、手足綜合征、出血不良反應(yīng)的發(fā)生率依次為41.4%、31.0%、27.6%，比單純使用TACE發(fā)生率高，出現(xiàn)WBC降低、血小板降低的概率較也比單純使用TACE組高，但是這些不良反應(yīng)或者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后多可以緩解、恢復(fù)，本次研究過(guò)程中未見(jiàn)因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡的不良事件發(fā)生。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE可以延長(zhǎng)病人生存期，提高生存率，其治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用TACE，優(yōu)于索拉非尼聯(lián)合TACE，優(yōu)于單獨(dú)使用索拉非尼，而其所帶來(lái)的不良反應(yīng)多可以耐受或經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后逆轉(zhuǎn)。所以，阿帕替尼聯(lián)合TACE可以有效延緩腫瘤進(jìn)展，提高腫瘤治療效果，可能會(huì)為中晚期肝癌病人帶來(lái)新的曙光。當(dāng)然，本研究為單中心且樣本量偏少，未來(lái)還需要更多的大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。