補(bǔ)陽還五湯治療rt-PA溶栓后氣虛血瘀型中風(fēng)患者的療效觀察

梁順利 張榮博 徐林勝 侯伯南 徐彬 吳憂

急性缺血性中風(fēng)是常見腦血管疾病，具有發(fā)病率、致殘率和致死率高等特點(diǎn)，重組人組織纖維蛋白酶原激活劑（rt-PA）是目前一致公認(rèn)的最有效的靜脈溶栓藥物，但在時(shí)間窗內(nèi)，僅20%患者血管完全再通，60%的患者僅部分再通，再通后有34%的患者血管再完全閉塞［1］。此外血管再通后可以引發(fā)缺血再灌注損傷，導(dǎo)致rt-PA治療效果下降。溶栓后立即使用抗血小板聚集或抗凝或擴(kuò)張血管藥物均增加出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］。雖然機(jī)械取栓能達(dá)到開通血管作用，但技術(shù)和設(shè)備要求高，且出血風(fēng)險(xiǎn)高，缺血再灌注損傷更明顯［3］。既往研究顯示，補(bǔ)陽還五湯具有改善腦部血供，促進(jìn)血管再生，減輕缺血再灌注損傷等作用，且出血風(fēng)險(xiǎn)?。?］。本文探討補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合rt-PA治療急性缺血性中風(fēng)的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月至2019年12月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的rt-PA靜脈溶栓的氣虛血瘀型急性缺血性中風(fēng)患者97例。男67例，女30例，平均年齡（59.8±10.1）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②根據(jù)2015年《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》指南標(biāo)準(zhǔn)診斷急性缺血性中風(fēng)且予以rt-PA靜脈溶栓［5］；③參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的2015年版《中醫(yī)臨床診治指南釋義》中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證［6］；④首次發(fā)病或再次發(fā)病但無遺留神經(jīng)功能缺損癥狀；⑤住院接受規(guī)范治療時(shí)間＞1周，出院后繼續(xù)二級(jí)預(yù)防；⑥患者及家屬同意并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①非氣虛血瘀型缺血性中風(fēng)患者；②有嚴(yán)重心、肝、肺、腎疾病，預(yù)期壽命＜2年；③孕期或哺乳期女性；④精神疾??；⑤顱內(nèi)外傷、腫瘤或其他部位惡性腫瘤者。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組（48例）和對(duì)照組（49例）。兩組患者一般資料比較 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

項(xiàng)目 觀察組（n=48） 對(duì)照組（n=49） t/χ2值 P值年齡（歲） 58.2±10.3 61.3±9.8 1.495 0.138男/女（n） 32/16 35/14 0.257 0.612身高（cm） 163.6±8.1 165.5±7.5 1.193 0.236體重（kg） 59.3±8.2 61.5±8.1 1.299 0.197 OTT（分） 140.4±32.0 132.3±35.6 -1.180 0.241 NIHSS（分） 7.8±2.8 7.1±2.7 -1.209 0.230 ALT（U/L） 33.5±8.6 31.3±8.1 -1.321 0.190 AST（U/L） 34.8±8.3 31.8±7.4 -1.876 0.064 SCr（μmol/L） 90.3±13.0 86.6±14.1 -1.366 0.175 BUN（mmol/L） 5.9±1.4 6.4±1.7 1.408 0.162

1.2 方法 兩組患者均接受rt-PA（愛通立，德國(guó)Boehringer Ingelheim公司）靜脈溶栓，用量0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，10%的劑量先靜脈推注，剩余劑量60 min靜脈泵入。常規(guī)治療參照參考文獻(xiàn)［5］的治療方法，對(duì)照組患者rt-PA靜脈溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT無出血后予以抗血小板聚集類藥物+他汀類藥物+危險(xiǎn)因素防治。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，rt-PA靜脈溶栓后30 min內(nèi)口服或鼻飼補(bǔ)陽還五湯治療。補(bǔ)陽還五湯方藥組成：黃芪（生）120 g，當(dāng)歸尾6 g，赤芍5 g，地龍3 g，川芎3 g，紅花3 g，桃仁3 g。水煎后濃縮至400 ml/劑，分早晚2次口服或鼻飼，連續(xù)4周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）：評(píng)定患者神經(jīng)功能缺損癥狀，11個(gè)項(xiàng)目總分42分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。（2）Barthel指數(shù)（BI）評(píng)定量表：評(píng)價(jià)患者的日常生活自理能力，10個(gè)項(xiàng)目總分100分，分?jǐn)?shù)越高表示生活自理能力越強(qiáng)。（3）改良的Rankin量表（mRS）：評(píng)定中風(fēng)患者神經(jīng)功能恢復(fù)的狀況，總共6分。0分：完全沒有癥狀；1分：盡管有癥狀，但未見明顯殘障；2：輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動(dòng)，但能處理個(gè)人事務(wù)；3分：中度殘障，需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助；4分：中度殘障，無他人協(xié)助不能行走及照顧自己；5分：嚴(yán)重殘障：臥床不起，大小便失禁；6分：死亡。（4）洼田飲水試驗(yàn)：評(píng)價(jià)患者的吞咽功能，共5分。1分：順利地1次將水咽下；2分：分2次以上，無嗆咳；3分：1次咽下但有嗆咳；4分：分2次以上但有嗆咳；5分：頻繁嗆咳，不能全部咽下。以上指標(biāo)在4周和3個(gè)月時(shí)均進(jìn)行評(píng)定。（5）安全性評(píng)價(jià)：①腦出血：溶栓后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀加重且CT檢查有高密度病灶。②腦梗死再發(fā)：溶栓后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀加重且頭顱磁共振DWI序列出現(xiàn)彌散受限病灶。③消化道出血判定：胃液或大便連續(xù)2次隱血陽性。④肺部感染：出現(xiàn)咳嗽咳痰、胸悶氣喘等呼吸系統(tǒng)癥狀+雙肺可聞及濕性啰音+肺部CT出現(xiàn)肺部感染病灶。⑤肝功能異常：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞50 U/L；⑥腎功能異常：肌酐清除率（Ccr）＜70 ml/min，男性按Ccr=［（140-年齡）×體重（kg）］/［0.818×血肌酐（μmol/L）］計(jì)算，女性按計(jì)算結(jié)果×0.85［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者4周臨床療效比較 見表2。

表2 兩組患者4周臨床療效比較（±s）

表2 兩組患者4周臨床療效比較（±s）

組別 n NIHSS評(píng)分 BI評(píng)分 mRS評(píng)分 洼田飲水評(píng)分觀察組 48 5.0±1.9 57.0±15.5 2.3±0.9 2.7±0.9對(duì)照組 49 5.7±2.2 51.4±13.2 2.7±1.2 3.1±0.9 t值 2.017 -1.425 1.008 1.106 P值 0.047 0.157 0.316 0.271

2.2 兩組患者3個(gè)月臨床療效比較 見表3。

表3 兩組患者3個(gè)月臨床療效比較（±s）

表3 兩組患者3個(gè)月臨床療效比較（±s）

組別 n NIHSS評(píng)分 BI評(píng)分 mRS評(píng)分洼田飲水評(píng)分觀察組 48 3.0±1.7 79.0±10.9 1.9±0.9 1.9±0.7對(duì)照組 49 3.8±1.6 71.4±11.6 2.2±1.0 2.3±0.6 t值 2.731 -2.338 2.049 2.110 P值 0.008 0.022 0.043 0.038

2.3 兩組患者4周安全性比較 見表4。注：*為Fisher值，下同

表4 兩組患者4周安全性比較［n（%）］

2.4 兩組患者3個(gè)月安全性比較 見表5。

表5 兩組患者3個(gè)月安全性比較［n（%）］

2.5 不良反應(yīng) 觀察組患者3例出現(xiàn)輕度腹瀉，持續(xù)2～4 d，＜3次/d，1例輕度胃部不適。對(duì)照組1例輕度腹瀉，持續(xù)2 d，＜3次/d，1例持續(xù)2 d輕度頭昏。均未使用藥物治療后自行恢復(fù)。

3 討論

急性缺血性中風(fēng)是我國(guó)最常見致殘致死性腦血管疾病。目前最有效的藥物為rt-PA，其能快速溶解血栓開通腦部動(dòng)脈，挽救缺血半暗帶中的神經(jīng)元，改善神經(jīng)功能缺損癥狀［8］。但rt-PA使腦部動(dòng)脈再通后又有34%的患者再閉塞，且再通后易繼發(fā)缺血再灌注損傷［1］。為提高rt-PA的臨床治療效果，既往對(duì)rt-PA靜脈溶栓同時(shí)抗血小板聚集或抗凝或擴(kuò)張血管等治療行大量研究，結(jié)果均顯示腦出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［2］。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“中風(fēng)”主要是由于情志郁怒、飲食不節(jié)、煩勞過度等所致。臨床多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)證，病機(jī)主要為氣血兩虛導(dǎo)致血運(yùn)受阻、血液凝滯，引起脈絡(luò)瘀阻出現(xiàn)偏側(cè)肢體癱瘓。因此臨床上常選用補(bǔ)陽還五湯進(jìn)行補(bǔ)氣活血的治療方法。補(bǔ)陽還五湯方中重用黃芪大補(bǔ)元?dú)?，?dāng)歸活血通絡(luò)，赤芍、紅花、桃仁、川芎和地龍協(xié)助活血祛瘀通絡(luò)等作用。本資料結(jié)果顯示，氣虛血瘀型缺血性中風(fēng)患者rt-PA靜脈溶栓后立即服用補(bǔ)陽還五湯，連續(xù)服用4周后患者的NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，但BI評(píng)分，mRS評(píng)分和洼田飲水評(píng)分未見明顯改善；而隨訪3個(gè)月后NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分和洼田飲水評(píng)分明顯降低，BI評(píng)分明顯升高。提示補(bǔ)陽還五湯短期療效明確但有限，遠(yuǎn)期療效更明顯。

補(bǔ)陽還五湯短期和遠(yuǎn)期療效主要與其藥理機(jī)制相關(guān)。補(bǔ)陽還五湯為復(fù)方制劑，生物活性成分多，作用機(jī)制復(fù)雜。腦組織缺血后釋放大量的興奮性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸，大量堆積后激活對(duì)應(yīng)的氨基酸受體，引起神經(jīng)細(xì)胞過度去極化，Na+、Cl-和H2O進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞水腫壞死。WANG 等［9］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯具有抑制興奮性氨基酸的釋放，減輕其毒性作用，還可以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。張穎等［10］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯可以提高缺血腦組織中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）的含量。腦缺血后腦組織IL-6、NF-kB和TNF-α等炎癥因子和血清CRP明顯增高，狄美琪等［11］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能顯著減低這些炎癥因子水平，發(fā)揮抗炎保護(hù)腦組織作用。此外研究還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯可提高缺血腦組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)促進(jìn)血管再生，下調(diào)缺血腦組織Caspase-3的表達(dá)而抑制神經(jīng)元凋亡［12］。吳向梅等［13］研究提示補(bǔ)陽還五湯對(duì)缺血性中風(fēng)的遠(yuǎn)期效果明顯。

既往大量研究顯示補(bǔ)陽還五湯治療急性缺血性中風(fēng)安全性高。路永坤等［14］研究補(bǔ)陽還五湯對(duì)rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化率。本資料結(jié)果顯示，rt-PA靜脈溶栓后立即服用補(bǔ)陽還五湯4周，腦出血、腦梗死再發(fā)、消化道出血、肺部感染、肝功能異常和腎功能異常的發(fā)生率與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪3個(gè)月，雖然腦出血、腦梗死再發(fā)、消化道出血和肝功能異常發(fā)生率增高，但與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合rt-PA治療急性缺血性中風(fēng)安全性高。主要原因?yàn)檠a(bǔ)陽還五湯為復(fù)方制劑，多種有效成分，避免單一藥物高濃度所起的副作用，臨床使用安全性高［15］。