中藥復(fù)方對晚期胃癌患者總生存期的影響

徐清玲

(羅山縣中醫(yī)院 內(nèi)科，河南 信陽 464200)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是當(dāng)前威脅人類生命安全的主要惡性腫瘤疾病。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)排名第4，死亡率高居第2位[1]，發(fā)病率最高的是東亞、東歐和南美地區(qū)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2003-2007年中國胃癌發(fā)病率為33.14/10萬，居惡性腫瘤死因的第3位[3]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對惡性腫瘤的治療方式主要為手術(shù)、放療、化療及靶向治療等，大大改善了患者的生存情況[4]。但大多數(shù)胃癌患者在確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)，部分患者不能耐受放療、化療等不良反應(yīng)。晚期胃癌總生存期短，接受最佳支持治療的晚期胃癌患者的總生存期(OS)僅為4.3個(gè)月[5]。長期以來，中醫(yī)藥對延長晚期胃癌患者的生存期及提高生活質(zhì)量有其獨(dú)特療效。研究表明，惡性腫瘤單純西醫(yī)治療者不足1/3，2/3以上的患者均采取中醫(yī)藥治療[6]。中醫(yī)治療通過調(diào)整人體氣血陰陽，增強(qiáng)人體體質(zhì)和免疫力，從而改善患者預(yù)后[7]。我院在晚期胃癌患者治療中采用中醫(yī)藥治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年3月-2019年3月期間我院收治的晚期胃癌患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：按《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的診斷，依據(jù)胃鏡或手術(shù)病理學(xué)分型診斷明確。依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC，2010年)胃癌TNM分期法進(jìn)行臨床病理分期。中醫(yī)診斷依據(jù)2011年國家中醫(yī)藥管理局公布的《胃癌中醫(yī)診療方案》納入標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡或手術(shù)病理組織學(xué)診斷為胃或胃食管連接部腺癌；按2010年UICC胃癌TNM分期為IV期的晚期胃癌；預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月及以上；患者知情同意，并愿意接受長期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)診斷為腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、類癌及胃惡性淋巴瘤、胃間質(zhì)瘤及病理組織學(xué)診斷不明確者；兩重癌或多重癌者；接受化療、放療和(或)分子靶向藥物治療者；孕婦、哺乳期婦女、兒童和精神病患者；合并其他臟器、組織嚴(yán)重病變者。

1.2 方法

采用非隨機(jī)同期對照研究方法，依據(jù)患者自愿原則，將晚期胃癌病例分為中藥組和對照組。中藥組為在我院接受中藥復(fù)方治療3個(gè)月及以上者，未服上述中藥的病例則納入非中藥組。中藥治療：按國家中醫(yī)藥管理局公布的《胃癌中醫(yī)診療方案》進(jìn)行辨證治療，復(fù)合證型，以基本證型用藥有機(jī)組合，持續(xù)至少3個(gè)月。

虛證——扶正。脾氣虛證：健脾益氣，四君子湯加減；胃陰虛證：養(yǎng)陰生津，益胃湯加減；脾腎陽虛證：溫補(bǔ)脾腎，二仙湯加減；血虛證：補(bǔ)血益氣，四物湯加減。

實(shí)證——祛邪。肝胃不和證：理氣疏導(dǎo)，柴胡疏肝散加減；血瘀證：活血化瘀，失笑散合丹參飲加減；熱毒證：清熱解毒，四藤湯加減；痰濕證：化痰利濕，化痰散結(jié)湯加減。

1.3 觀察指標(biāo)

一般項(xiàng)目：身高、體重、血壓、心率、呼吸及體溫等；安全性項(xiàng)目：血、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+OB、EKG等；腫瘤狀況觀察：CT/MRI；治療情況：記錄中藥治療與否及持續(xù)時(shí)間，是否出現(xiàn)與中藥有關(guān)的毒副反應(yīng)等。

1.4 資料隨訪

收集門診記錄及住院病史，隨訪主要采用門診隨訪、電話隨訪方式，直至觀察截止日期2019年3月1日或出現(xiàn)最終結(jié)局。失訪的患者觀察截止日期為最后一次接觸日。

1.5 研究終點(diǎn)

生存期(OS)：從入組之日至任何原因的死亡之間的時(shí)間。

1.6 數(shù)據(jù)管理

將所收集病例的基本資料、診療及檢查相關(guān)信息等填寫入病例報(bào)告表(CRF)中，同時(shí)錄入Excel表格形成一覽表，對其中的關(guān)鍵變量賦值。見表1。

表1 病例變量賦值

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 病例資料描述

2015年3月-2019年3月期間共有105例病例納入研究。其中中藥組50例，出現(xiàn)終點(diǎn)事件41例，占82.0%，隨訪最長時(shí)間28.96個(gè)月，隨訪最短時(shí)間3.72個(gè)月。非中藥組55例，出現(xiàn)終點(diǎn)事件51例，占92.7%，隨訪最長時(shí)間14.76個(gè)月，最短時(shí)間3.35個(gè)月。對兩組病例進(jìn)行構(gòu)成比和治療情況比較，見表2。

表2 病例資料構(gòu)成比

2.2 生存分析

單因素分析：發(fā)病年齡(P=0.044)和中藥(P=0.000)是影響晚期胃癌的預(yù)后因素，見圖1、圖2。而性別(P=0.466)、原發(fā)病灶部位(P=0. 758)、肝轉(zhuǎn)移(P=0. 671)、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目(P=0.224)則不是影響因素，見圖3-圖6。

圖1 KaPlan-Meier生存曲線-發(fā)病年齡

圖2 KaPlan-Meier生存曲線-中藥

圖3 KaPlan-Meier生存曲線-性別

圖4 KaPlan-Meier生存曲線-原發(fā)病灶部位

圖5 KaPlan-Meier生存曲線-肝轉(zhuǎn)移

圖6 KaPlan-Meier生存曲線-轉(zhuǎn)移部位數(shù)目

多因素分析：將性別、發(fā)病年齡、原發(fā)病灶部位、肝轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、中藥6個(gè)變量納入Cox多因素分析，分析顯示，發(fā)病年齡(P=0.018)、中藥(P=0.000)是影響晚期胃癌OS獨(dú)立的預(yù)后因素,服用中藥的相對危險(xiǎn)度為0.293(95%CI：0.181～0.473)。見表3、圖7。

表3 晚期胃癌Cox多因素分析

圖7 Cox模型生存曲線

發(fā)病年齡(P=0.125)的構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線均衡，故能進(jìn)行生存期比較。中藥組中位OS 12.58個(gè)月，較非中藥組7.16個(gè)月長(P=0.000)。中藥組1、3、5年生存率分別為56%、29%、17%，對照組1、3、5年生存率分別為29%、9%、6%。療效分析見表4，生存率曲線見圖8。

表4 晚期胃癌療效分析

圖8 生存率曲線

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤前列，但大部分患者在確診時(shí)已為晚期，預(yù)后極差。無論化療、放療、分子靶向、生物免疫治療，均具有明顯的副作用，且價(jià)格昂貴。同時(shí)由于家庭經(jīng)濟(jì)及體力原因，部分患者無積極抗腫瘤意愿，僅予最佳營養(yǎng)支持治療，效果甚微。中醫(yī)藥治療按照“三因治宜”辨證施治，在提高療效、改善生活質(zhì)量、延長生存期等方面優(yōu)勢明顯。采用中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌是我國的特色。中醫(yī)藥辨證治療胃癌強(qiáng)調(diào)整體平衡，以扶正祛邪為治則，在中藥使用上重視“君臣佐使”配伍，同時(shí)也十分注重“三因治宜”的辨證用藥，體現(xiàn)了個(gè)性化治療思想。

進(jìn)一步探討中醫(yī)藥復(fù)方治療胃癌的理論依據(jù)，追本溯源，如《素問·腹中論》中“病有少腹盛，上下左右皆有根，……病名伏梁……，裹大膿血，居腸胃之外，不可治，治之每切按之致死”，在病因病機(jī)的認(rèn)識上，則有《諸病源候論》之“榮衛(wèi)俱虛，其血?dú)獠蛔?，停水積飲，在胃脘則臟冷，臟冷則脾不磨，脾不磨則宿谷不化，其氣逆而成胃反也”的論述。

本研究單因素分析表明，中藥是影響晚期胃癌患者OS獨(dú)立的保護(hù)性因素(P=0.000)，發(fā)病年齡(P=0.044)是影響晚期胃癌的預(yù)后因素，將性別、發(fā)病年齡、原發(fā)病灶部位、肝轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、中藥6個(gè)變量納入Cox多因素分析，通過對105例晚期胃癌病例進(jìn)行Cox模型分析顯示，發(fā)病年齡(P=0.018)是影響晚期胃癌OS獨(dú)立的預(yù)后因素，年齡的相對危險(xiǎn)度為1.823(95%CI：1.110～2.996)。考慮老年人全身狀況差，心腦血管疾病、肝腎功能異常等基礎(chǔ)疾病較多，且部分患者因行動(dòng)不便，未規(guī)律就診而調(diào)整用藥，服用中藥的相對危險(xiǎn)度為0.293(95%CI：0.181～0.473)，中藥組中位OS為 12.58個(gè)月，較非中藥組7.16個(gè)月長(P=0.000)。并且中藥組1、3、5年生存率均高于對照組(56% vs 29%、29% vs 9%、17% vs 6%)，與同類研究結(jié)果一致[11]。有研究表明，中醫(yī)藥在治療腫瘤方面有獨(dú)特優(yōu)勢，不僅可改善晚期胃癌患者的臨床癥狀[8]，同時(shí)可減輕化療引起的不良反應(yīng)[9]，減少貧血及其他并發(fā)癥的發(fā)生[10]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究也表明，中藥具有反啟動(dòng)、反突變的作用，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]，并能抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。諸多醫(yī)家應(yīng)用中醫(yī)藥治療晚期胃癌也取得了一定療效。

縱觀晚期胃癌的現(xiàn)階段治療進(jìn)展，其總生存期短，接受最佳支持治療的晚期胃癌患者OS僅4.3個(gè)月[5]，聯(lián)合化療中位OS一般在8.6～13.0個(gè)月[13-14]，雖然化療方案不斷更新改進(jìn)，但對晚期胃癌的有效率維持在35%～54%，PFS為4～6個(gè)月，OS為9～13個(gè)月，并未取得突破性進(jìn)展。以ToGA研究為代表的多個(gè)國際多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究已評價(jià)了曲妥珠單抗[15]、貝伐珠單抗[16]等分子靶向藥物聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的療效，結(jié)果雖令人鼓舞，但胃癌中HER-2陽性率不高，且價(jià)格昂貴而難以廣泛普及。同時(shí)相對于價(jià)格昂貴的分子靶向藥物，中醫(yī)藥治療的價(jià)格相對低廉，同時(shí)也具有確切的生存獲益，適合推廣使用，符合我國目前國情，具有一定的社會(huì)意義。

然而該研究雖通過Cox多因素分析表明年齡、中藥均是影響晚期胃癌生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，然而老年基礎(chǔ)疾病較多，對生存期有一定的影響，同時(shí)中醫(yī)藥辨證治療方藥不具備均一性，仍需要進(jìn)一步大樣本、多因素、多中心研究來證明。