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    道地藥材的炮制研究進(jìn)展

    2021-12-04 00:17:06潘穎潔鄭艷秋應(yīng)珊珊梁澤華
    亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2021年4期
    關(guān)鍵詞:附子炮制中藥

    潘穎潔,金 策,鄭艷秋,應(yīng)珊珊,梁澤華

    (浙江中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 311400)

    中醫(yī)歷史悠久,體系龐雜,包括蒙醫(yī)、維醫(yī)、藏醫(yī)、苗醫(yī)、壯藥、漢醫(yī)等,具備詳盡的醫(yī)學(xué)理論體系,以及方法獨(dú)特的醫(yī)療手段。各民族醫(yī)藥相互交融相互學(xué)習(xí),共同構(gòu)建了中國傳統(tǒng)醫(yī)藥這個絢爛多彩的醫(yī)藥大觀園。

    炮制是中國歷代醫(yī)家獨(dú)具匠心的制藥工藝,是中華民族與疾病斗爭中的智慧結(jié)晶。作為臨床用藥前期的必要步驟,炮制在中國各族醫(yī)藥中舉足輕重。蒙藥炮制過程中常用牛、羊、馬、奶油等當(dāng)?shù)靥厣锂a(chǎn)作為輔料[1-2],在一定程度上降低了藥物的毒性,甚至改變了藥物的藥性。維醫(yī)認(rèn)為,維吾爾藥的炮制工作是保證藥物正常使用的重要措施[3],其炮制特色是使用衣克買提土法制等[4]。在藏醫(yī)學(xué)體系中,蘊(yùn)含著藏藥[5]炮制方法之精粹的“佐太”炮制法,首次開創(chuàng)了獨(dú)具藏族特色的“水銀炮制法”[6]。在壯醫(yī)學(xué)體系中,壯藥炮制一般是將鮮藥進(jìn)行臨時炮制[7]。

    漢藥,即普遍意義上的中藥,最為人所知。不過,相對于漢藥的燦爛無比,中國各民族醫(yī)藥的光芒也不遑多讓,在快速的發(fā)展中逐漸形成了各自完整而獨(dú)特的醫(yī)藥體系,共同促成了中華醫(yī)藥大家庭“百家爭鳴,百花齊放”的局面。這是中國文化巨大包容性的體現(xiàn),也展現(xiàn)了中華民族博大的胸懷。而在中國傳統(tǒng)醫(yī)藥中,炮制之“和”在于“法度”,炮制之“異”在于“道地”。

    1 何謂炮制

    炮制——是指除去生藥中雜質(zhì)、非藥用部位、毒物的一種過程[8],傳統(tǒng)炮制方法成百上千,經(jīng)過時間洗禮去粗取精,發(fā)展至現(xiàn)代,炮制主要包括凈選加工、炒法、炙法、蒸煮燀法、復(fù)制法、發(fā)酵法、發(fā)芽法、制霜法等各種方法。作為中國傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要特色,通過炮制可以去除中藥中的大量毒性,清理無效的雜質(zhì),提純藥物的有效成分,以便藥物最大程度發(fā)揮藥效[9]。

    1.1 炮制的歷史沿革

    中藥炮制歷史悠久,幾乎相伴于中醫(yī)而生,炮制技術(shù)起源于春秋戰(zhàn)國時期,古文獻(xiàn)中已出現(xiàn)了比較簡單的炮制內(nèi)容,如《左傳》中就記載有“麥曲”可用于治療“河魚腹疾”[10]。出土于馬王堆的《五十二病方》,不僅震驚了世界,也填補(bǔ)了《內(nèi)經(jīng)》以來,我國在臨床醫(yī)學(xué)方面著作的空白,這本我國最早有炮制內(nèi)容的醫(yī)方書中記載了包括凈制、切制、水制、火制、水火共制等在內(nèi)的炮制內(nèi)容,炮制方法具體,現(xiàn)今依舊適用。

    在戰(zhàn)國至秦代的《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·邪客》篇中,半夏秫米湯就有“治半夏”的規(guī)定[11],“治”也就是“修治”,“治半夏”即炮制過的半夏。

    成書于漢代的《傷寒雜病論》凝聚了“醫(yī)圣”張仲景的畢生心血,是我國最著名的傳統(tǒng)醫(yī)藥典籍之一,在中醫(yī)學(xué)史上起著承前啟后的巨大作用[12],其關(guān)于中藥炮制的內(nèi)容亦有著示范作用。其中,關(guān)于凈選加工[13]、水制、火制[14]、水火共制[15]等炮制內(nèi)容不僅為后世的炮制提供了理論支持,時至今日,這些實(shí)踐累積也依舊被當(dāng)代中藥人所重視。

    到了南北朝時期,雷敩總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn),經(jīng)過不斷地增補(bǔ)與修正,推出了古代中醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作——《雷公炮炙論》[16],此書為我國最早的中藥炮制學(xué)專著[17]。為后世炮制技術(shù)的繁榮發(fā)展打下了堅實(shí)的基礎(chǔ)。

    晉代陶弘景的《本草經(jīng)集注》[18]是繼《神農(nóng)本草經(jīng)》之后,對中藥理論的又一次全面而系統(tǒng)的總結(jié),其中的“合藥分劑料理法”[19],是較早的炮制專論,第一次對炮制技術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)分類。

    唐代著名醫(yī)學(xué)家“藥王”孫思邈的《備急千金要方》[20],被譽(yù)為我國歷史上第一部臨床醫(yī)學(xué)百科全書,在中國醫(yī)學(xué)史上影響深遠(yuǎn)。其對“合藥分劑料理法”進(jìn)行了補(bǔ)充,內(nèi)著“合和”篇[19]。而同為唐代蘇敬所著的《新修本草》是我國第一部官修本草[21],也是世界上第一部國家藥典?!缎滦薇静荨肥状螌⒚拙啤⒚状兹胨?,對于礦物藥的炮制方法均有較為詳盡的記載,炮制內(nèi)容更加豐富。

    元朝葛克久所著的《十藥神書》雖然篇幅不大,但是方藥完備[22],更是首次提出了炭藥止血的理論,著名的《十灰散》就是此書的方劑之一。為后世炮制理論和技術(shù)的完善提供了新的方法學(xué)依據(jù)。

    明代御醫(yī)陳嘉謨用以教授弟子的本草講稿——《本草蒙筌》,是一部綜合性本草,亦是許多醫(yī)家的啟蒙著作[23]。本書“制造資水火”中有言:“凡藥制造,貴在適中,不及則功效難求,太過則氣味反失……”[24],被奉為中藥炮制之精髓,收載輔料炮制藥物達(dá)125種,輔料38種[25]。首次對輔料炮制原則進(jìn)行了系統(tǒng)性概述。

    作為我國古代最大型的藥學(xué)著作——《本草綱目》,共載藥1892種,其中有330味藥記有“修治”專目,總結(jié)前人的炮制經(jīng)驗(yàn),并對存在問題的炮制工藝加以指正。本書記載了近20種類炮制方法,包括水制、火制、水火共制、加輔料制、制霜法、制曲法等。其中許多炮制方法沿用至今依舊具有良好的效果。

    《炮制大法》是莊繼光整理的明代著名醫(yī)藥學(xué)家繆希雍口述的炮制專書,記載了炮制所用液體輔料84種,固體輔料79種[26]。是對中藥炮制的又一次系統(tǒng)總結(jié)。

    清代《修事指南》集百家之所長,提出了“炮制不明,藥性不確,則湯方無準(zhǔn)而病證不驗(yàn)也”的論斷[27]。全書記載了液體輔料96種、固體輔料111種[28],對于炮制與藥性、炮制與臨床用藥進(jìn)行了深刻的描述。《修事指南》與《雷公炮炙論》《炮制大法》并稱為我國炮制三大專著。

    隨著近代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,以及中藥炮制受到了越來越多的關(guān)注與重視,對于中藥傳統(tǒng)炮制方法、原則、規(guī)范的探索也成為中藥工作者的重要任務(wù)。

    1.2 炮制的現(xiàn)代研究

    中藥化學(xué)成分復(fù)雜多樣,然而具有減毒增效作用的“炮制”,在大多數(shù)中藥應(yīng)用中的機(jī)制尚不明確,降低了中藥臨床應(yīng)用的可信度。因此,現(xiàn)代醫(yī)藥研究者對于中藥炮制進(jìn)行了全面深入的研究。近代以來,中國炮制研究的發(fā)展經(jīng)歷了中華民國時期的停滯和萎縮,也在新中國成立后重新煥發(fā)新的生機(jī)。

    現(xiàn)代中藥炮制的研究基本可分為兩個時期,以“七五”攻克課題的設(shè)立為分界線,分別為“文獻(xiàn)研究期”和“實(shí)驗(yàn)研究期”[29],文獻(xiàn)研究主要集中在歷代醫(yī)家留下的方書和炮制專著,豐富的歷史資料是現(xiàn)代炮制發(fā)展的肥沃土壤,現(xiàn)代中藥人可在這些經(jīng)歷過歷史考驗(yàn)的古籍之中尋求新的方向。

    雖然實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)取得了一定的成就,但是中藥體系的復(fù)雜性也要求中藥研究人員繼續(xù)尋求突破和創(chuàng)新。

    1.2.1 炮制機(jī)制研究 秦昆明等[30]通過組分結(jié)構(gòu)理論結(jié)合各種新方法和新技術(shù),對炮制過程引起的組分含量變化、組分藥效與毒性進(jìn)行了研究,更好地揭示了中藥炮制機(jī)制,加快了中藥現(xiàn)代化進(jìn)程。

    呂安[31]從增效、減毒、緩性以及生熟異治的角度探討中藥炮制機(jī)制的相關(guān)問題,發(fā)現(xiàn)中藥炮制前后性效毒關(guān)聯(lián)成分的含量變化是炮制減毒增效的關(guān)鍵。

    陳志敏等[32]將代謝組學(xué)應(yīng)用于炮制的減毒、增效、緩性,以及生熟異用等的機(jī)制研究中。代謝組學(xué)技術(shù)具有系統(tǒng)性和完整性的特點(diǎn),不僅可應(yīng)用于中藥炮制機(jī)制研究,對于中藥炮制工藝的優(yōu)化、中藥飲片質(zhì)量評價的研究也有著巨大的潛力。

    王衛(wèi)等[33]通過對毒性中藥的毒性作用部位、毒性成分、炮制解毒技術(shù)的總結(jié),提出了有毒中藥炮制減毒的共性規(guī)律的概念——即采用同樣的炮制方法進(jìn)行減毒的毒性中藥,具有共同的炮制減毒規(guī)律,此理論可用于對炮制解毒機(jī)制的深入研究。

    潘玲玲等[34]通過對梔子與梔子炭炮制品之間化學(xué)成分的變化及其生熟品對血熱復(fù)合出血模型大鼠涼血止血作用的研究,證明梔子炭的炮制機(jī)制可能與梔子苷、西紅花苷類成分及鞣質(zhì)三類有效成分的含量變化有關(guān)。

    趙琴等[35]對藤黃內(nèi)服的毒性以炮制減毒的機(jī)制進(jìn)行研究,證明藤黃炮制減毒的作用機(jī)制之一可能是降低AQ3、AQP4的表達(dá)水平。

    1.2.2 炮制工藝研究 近年來,隨著對中藥飲片需求的不斷擴(kuò)大,飲片的炮制研究主要是為了滿足產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的需求[36],為打造中藥飲片產(chǎn)業(yè),實(shí)現(xiàn)炮制工藝的規(guī)范化、工藝參數(shù)客觀化、炮制設(shè)備先進(jìn)化而努力。但是中國幅員遼闊,“各地各法”,道地藥物炮制方法也大相徑庭,因此對于中藥炮制工藝的研究一直在進(jìn)行中。如易炳學(xué)等[37]對江西傳統(tǒng)流派建昌幫特色的炆法炮制進(jìn)行了研究;趙重博等[38]應(yīng)用響應(yīng)面法對秦皮的產(chǎn)地加工與飲片炮制一體化工藝進(jìn)行了優(yōu)化;張南方等[39]對祁州四絕的百刀檳榔炮制工藝進(jìn)行了研究?,F(xiàn)代炮制工藝的研究基于傳統(tǒng)創(chuàng)新發(fā)展,也出現(xiàn)了許多行之有效的炮制新技術(shù),如酒黃芩[40]、苦杏仁微波炮制工藝等[41],效率高,有效成分不易流失;采用高壓炮制工藝炮制何首烏[42]、川烏[43]可大大縮短炮制時間;對于水蛭的低溫炮制工藝可防止水蛭中蛋白類活性成分的分解、降解[44]。

    2 何謂道地

    “道地”二字始于東漢,而其與藥材相聯(lián)系卻是到了南宋,類似道地藥材的“道地”一詞用法開始見諸文獻(xiàn)[45]。

    藥材品質(zhì)因產(chǎn)地氣候、土壤、地形、環(huán)境的差異而各不相同,中國歷代醫(yī)家都十分重視藥材的產(chǎn)地,在對藥性變遷與地域環(huán)境變化關(guān)系進(jìn)行總結(jié)后,漸漸形成了如今已流傳百世的“道地藥材”概念[46]。所謂道地藥材,即指在特定自然條件、生態(tài)環(huán)境的地域內(nèi)所產(chǎn)的藥材。道地藥材的品質(zhì)與當(dāng)?shù)氐姆N植歷史、種植習(xí)慣、傳統(tǒng)栽培技術(shù)及初加工工藝等都有關(guān)系。如盛名在外的人參以中國東北地區(qū)所產(chǎn)為佳;枸杞以寧夏中寧產(chǎn)者最優(yōu);四大懷藥:懷牛膝、懷山藥、懷地黃、懷菊花為河南焦作道地藥材,在中醫(yī)藥文化中獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷千百年。

    道地藥材是中藥材精粹之所在[47],在臨床治療中具有舉足輕重的地位,亦是如今混亂的中藥市場獨(dú)特的質(zhì)量評價綜合標(biāo)準(zhǔn)[46]。

    2.1 道地藥材,地道炮制

    現(xiàn)代的中藥炮制,同遵中醫(yī)藥理論,卻講究“各地各法,一藥數(shù)法”[48]。一味中藥根據(jù)其藥性、毒性、配伍及臨床應(yīng)用等選擇不同的炮制工藝、不同的輔料以保證中藥臨床應(yīng)用的安全有效,即地道炮制。

    2.1.1 附子地道炮制 “藥中四維”,即附子、人參、熟地、大黃[49],為治病保命的良藥。而附子作為回陽救逆第一要藥,亦被稱為“百藥之長”[50]。然而附子大熱,藥性峻猛且有大毒,療效與風(fēng)險具存,要安全使用這味中藥,首先就要保證藥材的道地性,其次要確保炮制過程的規(guī)范性。

    附子為四川江油的道地藥材[51],尤以彰明鎮(zhèn)(現(xiàn)位于四川省綿陽市江油市)的附子最優(yōu)[52],此地對于附子種植加工的歷史可以追溯到唐朝,歷經(jīng)1 300余年的滄桑,使得江油地區(qū)形成了獨(dú)特的栽培工藝,生產(chǎn)的附子個大質(zhì)優(yōu),為臨床用藥之佳品。

    然而,隨著附子臨床用量的增加,非道地非規(guī)范化炮制的附子飲片不斷沖擊道地藥材的市場,由此,關(guān)于附子中毒的報道時有發(fā)生,引起了廣大群眾的恐慌和對中藥的質(zhì)疑。

    因此,附子的加工炮制應(yīng)在遵循古法的基礎(chǔ)上[53],通過長期科學(xué)實(shí)踐取其精華,去其糟粕,采用科學(xué)的方法進(jìn)行優(yōu)化,這是很有必要的。

    生附子有大毒,如需內(nèi)服,必然要經(jīng)過炮制。附子的傳統(tǒng)炮制方法初見于漢代,當(dāng)時已有炮、炒、燒等炮制方法,到了唐代以輔料炮制為主,炮制輔料涉及黑豆、蜂蜜、姜汁、醋、甘草汁、童便等,此外還有煮制和蒸制的炮制方法[54],而從明代開始,附子的炮制主要先用膽巴腌制,其后水火共制。此法達(dá)到附子的減毒增效目的,同時膽巴的防腐作用增加了附子的儲存時間[55]。到了現(xiàn)代,2015版《中國藥典》記載的炮制品包括鹽附子、黑順片和白附片。三種炮制品的炮制方法各不相同,炮制作用也有所差異,鹽附子的目的是防止藥物腐爛,利于貯存;而黑順片和白附片,藥物毒性大大降低,亦可直接入藥。

    現(xiàn)代對于附子炮制的研究也在積極進(jìn)行中,張沛燁等[56]開展了附子炮制工藝的改進(jìn)研究,發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)切制工藝——煮后切片,不僅易粘刀,斷面易碎裂,而且在漂洗中容易造成有效成分的損失,而趁鮮切制方便美觀,容易操作。舒曉燕等[57]利用微波工藝炮制附子,炮制品生物堿含量明顯下降,水浸出物含量增加。彭詩濤等[58]對基于張仲景學(xué)術(shù)思想的炮附子4種炮制方法進(jìn)行比較研究,證明現(xiàn)代烘烤法和砂燙法在附子炮制減毒增效中作用較好,浸泡工序、操作簡便易行,生產(chǎn)周期短,且無膽巴液。

    2.1.2 當(dāng)歸地道炮制 當(dāng)歸為中醫(yī)臨床常用藥,具有活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便之功效[59],可用于治療血虛萎黃、眩暈心悸、腸燥便秘之證,如治療血虛腸燥便秘的潤腸丹就含有生當(dāng)歸。當(dāng)歸在常用藥中多有應(yīng)用,且用量較大,歷來有“十方九當(dāng)歸”的說法,因此各地皆有栽培,但是其道地產(chǎn)區(qū)為甘肅,種植歷史悠久,地區(qū)集中,產(chǎn)量占全國總產(chǎn)量的90%以上,且質(zhì)量較好,其中岷縣當(dāng)歸量大質(zhì)優(yōu),稱為“岷歸”[60]。

    《劉涓子鬼遺方》[61]最早記載了當(dāng)歸的炮制方法,而在《雷公炮炙論》中則首次提出當(dāng)歸應(yīng)當(dāng)分為頭、身、尾三部分分別入藥[62]。在宋朝時期,當(dāng)歸的炮制大多以“酒浸”“酒洗”等法為主,到了明代,以炭制為主。清代的兩部著作——《本草害利》和《得配本草》對于當(dāng)歸的分部和炮制進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)[45],書中記載當(dāng)歸“頭止血,尾破血,身活血,酒洗。吐血醋炒。脾虛粳米或土炒……”,除此之外,當(dāng)歸的傳統(tǒng)炮制方法還有醋炒、童便制、鹽水炒、姜汁浸、米泔水炒、吳茱萸制等。到了今天,2015版《中國藥典》記載當(dāng)歸的炮制方法為當(dāng)歸飲片和酒當(dāng)歸兩種,炮制品要求水分不得超過10.0%,浸出物不得少于50.0%。而作為道地產(chǎn)區(qū)的甘肅,其炮制規(guī)范對當(dāng)歸炮制品的要求高于《中國藥典》,且2018年10月,甘肅省又將當(dāng)歸鮮制的炮制規(guī)范納入《甘肅省炮制規(guī)范》,新增飲片包括當(dāng)歸圓片、當(dāng)歸全歸片、當(dāng)歸頭片和當(dāng)歸尾片。

    現(xiàn)代當(dāng)歸的炮制工藝也在不斷地探索和發(fā)展中,肖煥等[63]開展了對當(dāng)歸微波炮制工藝的研究,證明微波技術(shù)在當(dāng)歸炮制中簡單、可行且易于控制。吳志成等[64]對酒當(dāng)歸最佳炮制工藝進(jìn)行了研究,得出酒浸當(dāng)歸的最佳炮制工藝。

    2.1.3 地黃地道炮制 地黃具有清熱生津、涼血止血的功效,是中醫(yī)臨床常用中藥,因其地下塊根為黃白色而得名地黃,以河南產(chǎn)者最為優(yōu)良,是河南四大“道地藥材”之一[45]。地黃在中醫(yī)臨床上的應(yīng)用歷史悠久,炮制也經(jīng)歷了很大發(fā)展,漢代有蒸后取汁,南北朝有蒸焙,隋唐有酒拌蒸、熬、蒸曝九遍,宋代有炒炭、醋炒、生姜同炒,明代有鹽煨浸炒法,清代有青鹽制法、童便制法、蛤粉炒、紅花炒、人乳、粉山藥拌蒸等方法。2015版《中國藥典》收載的品種為鮮地黃、生地黃和熟地黃。

    地黃鮮用、生用和熟用的不同,作用效果也各有偏重,鮮地黃具有清熱生津、涼血止血的功效,臨床上用于熱病傷陰、吐血衄血、咽喉腫痛、溫毒發(fā)斑等證,如治熱入心包、血虛生煩的五汁一枝煎就是使用鮮地黃;生地黃作為清熱涼血之藥,主要作用為清熱涼血,同時亦有養(yǎng)陰生津的功效,可用于熱入營血、虛勞吐血、血熱出血等證,如治療虛勞吐血不止的地黃散就是應(yīng)用生地黃;地黃蒸后為熟地黃,性效功能皆發(fā)生轉(zhuǎn)變,藥性寒轉(zhuǎn)溫,味苦轉(zhuǎn)甜,功能清轉(zhuǎn)補(bǔ),具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓的功能,用于治腎虛夢遺、腰膝痿軟的六味地黃丸便是使用熟地黃。

    現(xiàn)代炮制研究中,陳智欽等[65]采用專利設(shè)備炮制地黃,與傳統(tǒng)設(shè)備相比,成品質(zhì)量符合要求,且用時少,成本低。張靜等[66]應(yīng)用多指標(biāo)綜合平衡法-正交試驗(yàn)優(yōu)化九蒸九曬地黃炮制工藝,在傳統(tǒng)炮制方法的基礎(chǔ)上,進(jìn)行優(yōu)化和拓展,為地黃炮制提供了更加豐富的參考依據(jù)。

    3 結(jié)語

    綜上所述,中藥炮制千萬法,萬般皆為中醫(yī)使。中藥炮制作為提高中醫(yī)臨床用藥的療效和安全性的手段之一,目前已為歷代醫(yī)家的研究所驗(yàn)證,并且被中醫(yī)學(xué)界所推崇,這門古老而年輕的學(xué)科,從千年的歷史中來,歷盡風(fēng)霜雨雪,已是五千年中華文化的一部分,她曾為歷代醫(yī)家的臨床用藥開辟新的治療思路,也隨著新的世紀(jì)科技的發(fā)展,給現(xiàn)代中醫(yī)臨床帶來了無限的生機(jī)與活力。

    現(xiàn)代中藥人繼承中醫(yī)藥傳統(tǒng)理念,了解中醫(yī)臨床用藥需求,在新的科學(xué)背景和社會現(xiàn)狀下,將傳統(tǒng)中醫(yī)藥特色充分運(yùn)用于中藥炮制的新理念、新技術(shù)、新設(shè)備和新工藝中,實(shí)現(xiàn)了在中藥炮制的原理、技術(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等各方面的巨大飛躍,為中醫(yī)的臨床用藥開辟了更加光明的前景。

    總之,中藥炮制是基于中醫(yī)對四氣五味、升降沉浮、有毒無毒、歸經(jīng)等中藥藥性的歸納和中醫(yī)臨床辨證施治的實(shí)踐,不斷總結(jié)發(fā)展的一門傳統(tǒng)制藥技術(shù)。具有減毒、增效、改變藥性、矯臭矯味等作用。同一藥物因其炮制方法的不同,性味、歸經(jīng)、功能主治均會發(fā)生變化,中藥炮制擴(kuò)大了中醫(yī)臨床用藥的范圍,增強(qiáng)了中藥臨床使用的安全性。

    而現(xiàn)代中藥炮制人所需努力的方向,是將研究人員不斷取得的科研成果轉(zhuǎn)化為利國利民的生產(chǎn)力,使中藥炮制事業(yè)為中醫(yī)藥的發(fā)展和飛躍作出巨大貢獻(xiàn)。

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