扶正降逆通幽湯治療食管癌Ⅳ期22例臨床療效分析

吳艷秋，許尤琪

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210017)

2019年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第6，死亡率位居第4，是我國(guó)高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一[1]。食管癌早期癥狀往往不明顯，易被患者忽略，發(fā)現(xiàn)時(shí)大都已是中晚期。晚期食管癌仍以放化療為主，雖有一定療效，但毒副作用大，患者往往難以耐受，且5年存活率不到10%。因此，需尋找更為有效的治療方法和治療藥物。

扶正降逆通幽湯是已故國(guó)醫(yī)大師朱良春教授治療食管癌的經(jīng)驗(yàn)方，已獲國(guó)家發(fā)明專利。前期研究結(jié)果表明，扶正降逆通幽湯治療食管癌療效顯著，具有改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等作用，且使用安全，但對(duì)晚期食管癌的治療，未進(jìn)行系統(tǒng)的觀察和分析。本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步觀察扶正降逆通幽湯對(duì)食管癌Ⅳ期的臨床療效并進(jìn)行分析，同時(shí)觀察對(duì)免疫功能的影響?，F(xiàn)將經(jīng)治療的22例病例分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 采用回顧性的研究方法，收集2017年3月-2019年3月，在南通市良春中醫(yī)藥臨床研究所門診部就診的食管癌Ⅳ期的患者采用中藥治療持續(xù)2個(gè)月為一療程進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。共計(jì)22例，其中男性19例，女性3例，年齡49～76歲，平均(63.13±6.74)歲；病程3～24月，平均(10.27±5.57)個(gè)月；組織病理學(xué)分類：鱗癌20例，腺癌2例；臨床分期：均為Ⅳ期；治療期間只服用中藥，未進(jìn)行放化療等其他治療。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照我國(guó)2011年新版《食管癌規(guī)范化診治指南》[2]的標(biāo)準(zhǔn)，以及《實(shí)用食管腫瘤診療學(xué)》[3]和《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[4]，并經(jīng)病理學(xué)確診；參照AJCC 2009食管癌TNM分期。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的食管癌Ⅳ期患者；年齡分布18～80歲；無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病(腫瘤轉(zhuǎn)移除外)；不合并其他原發(fā)腫瘤；病史資料完整；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；在本所接受治療并接受隨訪者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；因各種原因治療未達(dá)2個(gè)月；隨訪不到完整信息以及有精神障礙者均不列入統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 治療方法

所有患者均予扶正降逆通幽湯(國(guó)內(nèi)發(fā)明專利，專利號(hào)：ZL201410054052.7)為基礎(chǔ)治療。其基本方：仙鶴草80 g，生黃芪40 g，旋覆花15 g(包)，代赭石30 g，法半夏12 g，陳皮6 g，守宮12 g，蜂房12 g，生苡仁30 g，生白術(shù)40 g。以基本方進(jìn)行加減治療：證屬痰瘀內(nèi)結(jié)者，則加莪術(shù)、生水蛭、炮山甲、貓爪草等；陰虧熱結(jié)者，則加珠兒參、沙參、麥冬、石斛、玉竹、天花粉、炙鱉甲等；脾虛濕盛者，則加山藥、茯苓、蒼術(shù)、砂仁、扁豆、黨參等；脾虛陽(yáng)衰者，則加生曬參、附子、干姜、茯苓等；其余證型未列均用基本方進(jìn)行治療。

以上中藥水煎，取汁300～400 mL，每日1劑，分早、中、晚飯后半小時(shí)溫服，連續(xù)治療2個(gè)月為一療程，可連續(xù)服用，直至病情進(jìn)展。

并囑患者治療期間戒煙酒，忌食海鮮、生冷辛辣、油脂厚味之品。

1.3 觀察項(xiàng)目與方法

1.3.1 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]擬定，臨床證候分主癥和次癥進(jìn)行劃分評(píng)定：①進(jìn)食哽噎；②嘔吐痰涎；③反酸；④胸背疼痛；⑤消瘦；⑥乏力；⑦大便干結(jié)。主癥為①和②，其余為次癥。所有癥狀又根據(jù)輕重程度不同分無(wú)、輕、中、重4級(jí)計(jì)分，主癥以0、2、4、6分統(tǒng)計(jì)評(píng)分，次癥以0、1、2、3分統(tǒng)計(jì)評(píng)分，依據(jù)積分比判定療效。積分比=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。療效評(píng)定為：顯效：70%≤積分比<100%；有效：30%≤積分比<70%；無(wú)效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)，積分比<30%。

1.3.2 生存質(zhì)量療效評(píng)定 根據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分別在治療前后予以評(píng)定[6]，KPS評(píng)分治療后較治療前增加≥20分為顯著改善，增加10分為改善，無(wú)增加為穩(wěn)定，減少≥10分為下降。

1.3.3 免疫指標(biāo)觀察 使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫指標(biāo)，試劑盒由德國(guó)西門子公司提供。

1.3.4 不良反應(yīng)評(píng)定 按NCI(美國(guó)國(guó)立癌癥研究所)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)定，分0～Ⅳ度。觀察治療前后骨髓抑制、消化道反應(yīng)等情況。

1.3.5 肝腎功能分析 進(jìn)行治療前后ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)、GGT(谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)、TBIL(總膽紅素)、BUN(尿素氮)、Cr(肌酐)等檢測(cè)。

1.3.6 生存期觀察 療程治療結(jié)束后，定期隨訪(門診或電話)，隨訪至少半年，統(tǒng)計(jì)生存期。隨訪截止時(shí)間2019年9月。

2 結(jié)果

2.1 治療前后中醫(yī)證候療效比較

治療一療程后，22例患者中顯效1例，有效15例，無(wú)效6例，總有效率72.72%，見(jiàn)表1。

表1 治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 分)

2.2 生存質(zhì)量療效分析

治療一療程后，22例患者中生存質(zhì)量顯著改善7例，改善8例，穩(wěn)定5例，下降2例，總改善率68.18%。治療前生存質(zhì)量評(píng)分為(57.73±6.85)分，治療后為(66.82±13.93)分，較治療前明顯升高(P<0.05)。

2.3 免疫指標(biāo)變化比較

與治療前比較，治療后除CD3+(P=0.085)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后免疫指標(biāo)變化情況比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療前后不良反應(yīng)發(fā)生情況分析，見(jiàn)表3。

表3 治療前后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n=22)

2.5 肝腎功能變化情況

22例患者中入組前有4例肝功能損害，治療后1例恢復(fù)正常，1例有改善，1例無(wú)變化，1例有加重，其余18例均未出現(xiàn)肝損；22例患者治療前后均無(wú)腎功能損害。與治療前比較，治療后ALT、AST、GGT、BUN、Cr差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但仍顯示出治療是安全的，見(jiàn)表4。

表4 治療前后肝腎功能比較

2.6 生存期情況

截至2019年9月，至少隨訪半年，22例患者中有19例已存活≥6月，6月生存率為86.36%；6例已存活≥12月，1年生存率27.27%；3例已存活≥18月，生存率13.64%；1例已存活≥24月，2年生存率4.55%。平均已存活(10.27±5.57)個(gè)月。

3 討論

食管癌屬中醫(yī)噎嗝范疇。古代醫(yī)家多認(rèn)為噎嗝屬本虛標(biāo)實(shí)之證，治療上初期重在治標(biāo)，以理氣、化痰、祛瘀、解毒為主；后期則宜治本，滋陰潤(rùn)燥或補(bǔ)氣溫陽(yáng)為主[8]。朱良春認(rèn)為本病在辨證上有虛實(shí)之分。早中期多表現(xiàn)為氣滯、痰聚、血瘀、毒踞的實(shí)證，晚期則因病程纏綿日久，進(jìn)食困難，頻繁嘔吐而致氣陰兩虧，呈現(xiàn)邪實(shí)正虛、虛實(shí)夾雜之證[9]。故晚期食管癌的基本病機(jī)可總結(jié)為氣陰兩虛、癌毒未清，特點(diǎn)是虛實(shí)夾雜、痰熱瘀滯。治療中，他根據(jù)病機(jī)選方用藥，同時(shí)配合使用其獨(dú)特的運(yùn)用蟲(chóng)類藥的經(jīng)驗(yàn)，以“降逆和胃，消堅(jiān)破結(jié)，解毒化瘀，養(yǎng)陰培本”為大法，自擬了“扶正降逆通幽湯”治療食管癌取得了良好療效，且該方已獲國(guó)家發(fā)明專利，“扶正降逆通幽湯”是朱良春治療食管癌的經(jīng)驗(yàn)方，臨床使用多年，前期研究證實(shí)臨床療效可靠，安全性好。該方由仙鶴草、生黃芪、旋覆花、代赭石、守宮、蜂房、法半夏、陳皮、生白術(shù)、生薏仁十味藥組成。方中仙鶴草補(bǔ)虛解毒，民間用治脫力勞傷，足證其有強(qiáng)壯之功，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其鞣質(zhì)成分有抗腫瘤作用[10]，臨床運(yùn)用具扶正祛邪之意。生黃芪補(bǔ)虛益氣，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)黃芪具有顯著的抗癌作用[11]，現(xiàn)代研究證實(shí)其水煎液能明顯升高放療引起的白細(xì)胞減少及提高體內(nèi)多種抗體(IgG、IgM)及補(bǔ)體C3的含量，從而提高機(jī)體的免疫功能，抵御腫瘤的侵襲[12]。旋覆花、代赭石、法半夏、陳皮降逆和胃止嘔，通過(guò)中醫(yī)治療食管癌的用藥規(guī)律分析[13]，發(fā)現(xiàn)這四味藥在治療食管癌的處方中屬于高頻藥物和有效藥對(duì)。代赭石之重鎮(zhèn)降逆作用可針對(duì)性地用于治療食管癌所引起的嘔吐、吞咽困難等胃氣上逆證，且常與旋覆花同用，更具協(xié)同作用[14]。守宮祛風(fēng)定驚、解毒散結(jié)，制備的壁虎醇提物在體外能夠抑制食管癌細(xì)胞的增殖[15]。蜂房祛風(fēng)攻毒止痛，解毒消腫，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫的作用[16]，且現(xiàn)代藥理亦證實(shí)其甲醇提取物具有抗腫瘤活性[17]。生白術(shù)、生薏仁健脾滲濕，現(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)等作用[18]，薏苡仁含有薏苡仁油和薏苡脂，可抑制消化道腫瘤細(xì)胞，同時(shí)，還含有可提高機(jī)體免疫力的多糖體[19]?！端幮哉摗分^薏苡仁“煎服之破毒腫”，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其具有雙相廣泛抗癌的藥理作用。蘭立群等[20]臨床研究表明，薏苡仁油乳劑與化療聯(lián)用，對(duì)晚期食管癌患者的治療具有積極作用，能減輕化療毒副反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量。黃芪、薏仁益氣健脾，增加人體正氣，避免攻伐太過(guò)。諸藥合用，共奏扶正降逆和中、解毒化痰祛瘀之功，臨床每獲良效。因而我們以其方藥作為食管癌Ⅳ期的基礎(chǔ)治療，并隨證加減進(jìn)行治療觀察。

本研究結(jié)果表明，扶正降逆通幽湯隨證加減治療食管癌Ⅳ期近期療效明顯，能改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，減輕不良反應(yīng)，且使用安全。觀察中雖中醫(yī)證候中的胸背疼痛(P=0.056)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)治療后有8例患者癥狀從輕度到無(wú)或中度到輕度，12例穩(wěn)定，只有2例疼痛有加重，改善率為36.36%，穩(wěn)定率為54.55%，總體能穩(wěn)定和改善癥狀。免疫指標(biāo)中的CD3+治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與治療時(shí)間短以及腫瘤晚期免疫抑制狀態(tài)相關(guān)。22例食管癌Ⅳ期患者中位生存期達(dá)(10.27±5.57)個(gè)月，半年生存率達(dá)86.36%，顯示了良好的治療效果，因僅隨訪半年，頻數(shù)不等，可有待于進(jìn)一步隨訪。經(jīng)治療后患者的臨床癥狀得以改善，生存質(zhì)量和免疫功能得到提高，不良反應(yīng)減輕，且使用安全，已足以證明扶正降逆通幽湯治療食管癌Ⅳ期具有良好的療效，與前期臨床觀察相一致[21]。治療食管癌方面中晚期均適用，對(duì)于晚期食管癌同樣有效。

綜上所述，針對(duì)食管癌Ⅳ期的病因病機(jī)，辨證施以扶正降逆通幽湯，在提高食管癌Ⅳ期患者生存質(zhì)量和免疫功能方面確有療效，且使用安全，值得臨床推廣使用。但本研究仍存在以下不足：樣本量較小，扶正降逆通幽湯雖已獲國(guó)家發(fā)明專利，尚未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，而且對(duì)于分層統(tǒng)計(jì)需增加樣本量和隨訪更長(zhǎng)的時(shí)間。本文僅為階段性總結(jié)，為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)和參考。對(duì)扶正降逆通幽湯的作用機(jī)制尚需做進(jìn)一步臨床和實(shí)驗(yàn)研究，充分闡明其作用機(jī)制，為中醫(yī)的傳承創(chuàng)新作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。