十一味參芪制劑輔助化學藥物治療惡性腫瘤臨床療效系統評價

黃博威，曾鈺惠，盧麗莎*，甘慧娟*

1福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，福建 福州350004；

2福建中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，福建 福州350122

目前，我國惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率居高不下，嚴重危害著人類的生命健康?；瘜W藥物療法作為惡性腫瘤治療的重要手段之一，在殺傷腫瘤細胞的同時，也對正常的人體組織細胞造成損傷，導致各種不良反應的發(fā)生，降低患者的生存質量，進而影響患者的療效和依從性。中醫(yī)學從整體觀念出發(fā)，辨證論治，注重扶正祛邪，可有效減輕化療毒副作用和緩解臨床癥狀。十一味參芪制劑是臨床治療腫瘤常用的中成藥，具有扶正祛邪、補氣養(yǎng)血、健脾益腎、填精生髓的功效，近年來被廣泛用于消化系統癌癥、乳腺癌、肺癌、白血病等惡性腫瘤的輔助治療，可明顯改善腫瘤患者的臨床癥狀，增強患者免疫功能，降低不良反應，提高患者的生存質量，但目前尚未有針對其有效性的系統評價研究，其臨床有效性循證醫(yī)學證據不強。因此，本研究通過Meta分析方法系統評價十一味參芪制劑輔助化學藥物治療惡性腫瘤的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、維普數據庫（VIP）等中文數據庫以及PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase等國外數據庫中有關十一味參芪制劑應用于惡性腫瘤患者的隨機對照實驗（randomized controlled trials，RCTs），檢索時限均為各數據庫建庫至2020年8月，同時追溯相關文獻的參考文獻。檢索采用主題詞與自由詞結合的方式進行，中文檢索詞包括：“十一味參芪”“參芪十一味”“腫瘤”“癌”“白血病”等；英文檢索詞包括：“Eleven Shenqi”“Shiyiwei Shenqi”“Shenqishiyiwei”“Tumor”“Cancer”“Leukemia”等。

1.2 納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：RCTs，語種不限定。②研究對象：符合診斷標準的惡性腫瘤患者，年齡、國籍、種族不限。③干預措施：對照組給予常規(guī)化療；試驗組在對照組基礎上加用十一味參芪制劑，十一味參芪制劑的劑型、規(guī)格、服用方法、療程不限。④結局指標：臨床療效（有效率、穩(wěn)定率）、卡氏評分、骨髓抑制（白細胞、血紅蛋白）、胃腸道反應（惡心、嘔吐）、肝腎功能等。

1.2.2 排除標準 ①重復發(fā)表或者具有明顯錯誤的文獻；②文獻所提供的信息不足、數據不完整，無法納入分析或無法獲取全文的文獻；③非臨床隨機對照研究，如臨床經驗、動物試驗、綜述等；④無相關結局指標的文獻。

1.3 文獻篩選和數據提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，完成后交叉核對。若在文獻納入過程中存在爭議，則咨詢第3位具有高級職稱的研究者，并由其決定是否納入。所有研究者均經過循證醫(yī)學培訓。2名研究者按照納入與排除標準，首先閱讀文題和摘要，進行初步篩選后閱讀全文確定符合要求的文獻。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份等；②研究對象的基線特征和干預措施；③偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 質量評價

質量評價由2名研究者根據Cochrane系統評價手冊5.1.0［1］獨立對納入文獻進行偏倚風險評估，評價項目包括：①隨機序列生成；②分配方案隱藏；③對受試者、試驗人員實施盲法；④對結果評估員實施盲法；⑤結果數據完整性；⑥選擇性報告結果；⑦其他偏倚來源。根據各研究的偏倚程度，每個項目分為“高風險”“不清楚”“低風險”3個等級。若出現意見沖突，可請第3位研究者討論解決。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標。各效應量均給出其點估計值和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。通過χ2檢驗和I2檢驗判斷是否存在異質性，當P≥0.1且I2≤50%時，采用固定效應模型；當P＜0.1或I2＞50%時，各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析［2-3］。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索共獲得相關文獻262篇，經逐層篩選，最終納入9項RCTs，包括633例患者。檢索數據庫與篩選流程，見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

納入的9篇文獻［4-12］全部是中文文獻，合計共納入633例患者，其中對照組315例，試驗組318例。納入文獻一般資料，見表1。

2.3 質量評價與偏倚風險評價

根據Cochrane偏倚風險評價標準，9篇文獻中除結果數據的完整性、選擇性報告結果的風險較低，其余方面均存在不同程度的偏倚風險，特別是在分配方案隱藏和盲法的實施方面，這可能與研究過程中沒有設置安慰劑對照組有關，有4篇未明確提出具體的隨機方法，各研究中結局價指標不一致。以上因素可能會對此次評價結果產生一定的結果偏倚。見圖2。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻的基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 共7篇RCTs［4-8，11-12］報告了2組治療惡性腫瘤患者的臨床療效，包括有效率［完全緩解（complete remission，CR）＋部分緩解（partial remission，PR）］和穩(wěn)定率［CR＋PR＋穩(wěn)定（stable disease，SD）］。其中各組間有效率（P＝1.00，I2＝0%）及穩(wěn)定率（P＝0.98，I2＝0%）無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，試驗組臨床有效率無明顯區(qū)別，差異無統計學意義［OR＝1.28，95% CI（0.87，1.88），P＝0.21］，但其臨床穩(wěn)定率更高，差異具有統計學意義［OR＝1.73，95% CI（1.10，2.73），P＝0.02］。見圖3、圖4。

2.4.2 生活質量 共6篇RCTs［4，5-8，11-12］報告2組治療惡性腫瘤患者的生活質量評分（Karnofsky performance scale，KPS）。各組間生活質量改善情況（P＝0.94，I2＝0%）無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，試驗組可提高惡性腫瘤患者的生活質量，差異具有統計學意義［OR＝2.77，95% CI（1.80，4.28），P＜0.000 01］。見圖5。

圖2 偏倚風險總評估Figure 2 Summary of literatures bias risk

2.4.3 不良反應 共7篇RCTs［4，6，8，9-12］報告惡性腫瘤患者化療后出現不良反應，包括白細胞計數下降、血紅蛋白含量下降、惡心嘔吐、肝腎功能損害等。

2.4.3.1 白細胞計數下降 共6篇RCTs［4，6，8，10-12］報告惡性腫瘤患者化療后出現白細胞計數降低（P＝0.96，I2＝0%），各組間無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，試驗組可降低惡性腫瘤患者白細胞減少的發(fā)生率，差異具有統計學意義［OR＝0.41，95% CI（0.27，0.61），P＜0.000 01］，見圖6。

2.4.3.2 血紅蛋白含量下降 共4篇RCTs［4，6，8，12］報告惡性腫瘤患者化療后出現血紅蛋白含量減少（P＝0.92，I2＝0%），各組間無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，試驗組可降低惡性腫瘤患者血紅蛋白含量減少的發(fā)生率，差異具有統計學意義［OR＝0.38，95% CI（0.23，0.63），P＝0.000 2］，見圖7。

圖3 2組臨床有效率比較Figure 3 Comparison of clinical effectiveness between two groups

2.4.3.3 胃腸反應 共2篇RCTs［4，6］報告惡性腫瘤患者化療后出現惡心嘔吐癥狀（P＝0.83，I2＝0%），各組間無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，試驗組可減少惡性腫瘤患者出現惡心嘔吐癥狀的發(fā)生率，差異具有統計學意義［OR＝0.27，95%CI（0.12，0.60），P＝0.000 2］，見圖8。

2.4.3.4 肝功 能損害 共3篇RCTs［4，9，11］報告 惡 性腫瘤患者化療后出現肝功能損害（P＝0.19，I2＝41%），各組間無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，試驗組惡性腫瘤患者出現肝功能損害的發(fā)生率無明顯區(qū)別，差異無統計學意義［OR＝0.34，95% CI（0.12，1.00），P＝0.05］，見圖9。

2.4.3.5 腎功能損害 共4篇RCTs［4，6，9，11］報告惡性腫瘤患者化療后出現腎功能損害（P＝0.29，I2＝19%），各組間無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，試驗組可降低惡性腫瘤患者化療后出現腎功能損害的發(fā)生率，差異具有統計學意義［OR＝0.27，95% CI（0.12，0.59），P＝0.001］，見圖10。

圖4 2組臨床穩(wěn)定率比較Figure 4 Comparison of clinical stability rate between two groups

圖5 2組KPS評分情況比較Figure 5 Comparison of KPS score between two groups

圖6 2組白細胞計數比較Figure 6 Comparison of white blood cell between two groups

圖7 2組血紅蛋白含量比較Figure 7 Comparison of hemoglobin between two groups

圖8 2組胃腸反應比較Figure 8 Comparison of gastrointestinal reactions between two groups

圖9 2組肝功能比較Figure 9 Comparison of liver function between two groups

圖10 2組腎功能比較Figure 10 Comparison of renal function between two groups

3 討 論

惡性腫瘤作為一類嚴重危害人類生命健康的疾病，一直以來都是醫(yī)學界攻克的重點。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，治療惡性腫瘤手段也在與日俱增，而中醫(yī)中藥在其中一直扮演著重要角色。有大量的研究表明，中醫(yī)藥在提高患者生存質量，延長患者生命，減輕因放療、化療所帶來的各種毒副作用和提高患者機體免疫等方面具有顯著療效。在中醫(yī)學里，惡性腫瘤雖然通常表現為局部病變，但其病機之根本在于正氣虛衰、邪實亢盛，故其治療方法應以扶正祛邪為主。中醫(yī)強調“有胃氣則生，無胃氣則死”，因此，顧護胃氣乃是扶正祛邪的關鍵和前提?！捌⑽改撕筇熘?，氣血化生之源”，脾胃受納五谷精微，化生氣血，濡養(yǎng)全身。惡性腫瘤往往耗傷人體氣血，氣血不足又反過來作用于五臟六腑，使得脾胃無以滋養(yǎng)，周而復始，惡性循環(huán)。因此，想要扶正固本，首先應當補氣、養(yǎng)血。

3.1 十一味參芪制劑可有效提高腫瘤患者臨床療效穩(wěn)定率和生活質量

本研究Meta分析結果顯示，2組臨床有效率（實體瘤改善率）無明顯區(qū)別，差異無統計學意義。這可能與以下因素有關：①可能與納入樣本量較少，容易產生偏倚有關。②十一味參芪制劑中人參、黃芪、當歸等都是以益氣補血、扶正健脾為主要功效，注重人體正氣的顧護，因此其在殺滅腫瘤細胞、改善實體瘤大小方面效果并不顯著。這與以清熱解毒、化痰祛瘀、軟堅消癥為主要功效的西黃丸、平消膠囊、片仔癀等攻伐峻猛的祛邪類中成藥有明顯區(qū)別。但是，本研究結果顯示，試驗組維持腫瘤穩(wěn)定性和改善生活質量明顯優(yōu)于對照組，這提示十一味參芪制劑可通過益氣補血、扶助正氣，維持人體正邪平衡來抑制癌細胞生長，進而延緩腫瘤的進展。十一味參芪制劑有片劑、膠囊與顆粒劑，但只是劑型與規(guī)格型號不同，其藥物組成完全相同，主要藥物包括人參、黃芪、天麻、當歸、熟地黃、澤瀉、決明子、菟絲子、鹿角、枸杞子、細辛，具有補氣養(yǎng)血、健脾益腎的功效。方中人參大補元氣、益氣生津；黃芪補氣升陽、益氣固表；當歸為補血首藥，益氣生血；地黃滋陰補血；枸杞子、菟絲子補腎填精；鹿角溫腎壯陽；澤瀉清瀉腎濁；天麻平肝熄風；決明子清肝潤腸；細辛止痛。全方共奏補氣養(yǎng)血、健脾益腎、填精生髓之功效。錢鈞強等［13］研究發(fā)現，十一味參芪制劑中的多種有效成分除了能夠增強機體的特異性免疫和非特異性免疫以外，還具有遏制細胞多藥耐藥性發(fā)展的作用。此外，也有動物實驗研究表明，十一味參芪制劑能有效提高惡性腫瘤放化療后的機體免疫功能，降低毒副作用，改善生活質量，是放療、化療治療中有效的輔助用藥［14］。因此，十一味參芪制劑可以通過提高機體免疫功能，達到扶正抗癌的目的。

3.2 十一味參芪制劑可有效改善腫瘤患者化療毒副作用

腫瘤化療的毒副作用主要表現在骨髓抑制、胃腸道反應及肝腎功能損害等方面。本研究結果顯示，與對照組比較，試驗組白細胞、血紅蛋白減少及惡心、嘔吐等毒副作用的發(fā)生率明顯降低，這提示十一味參芪制劑能夠通過益氣補血緩解骨髓抑制，通過健脾益胃以減少胃腸道反應的發(fā)生。這可能與制劑中人參、黃芪、當歸等益氣補血藥物可促進脾胃運化、促進氣血化生有關。此外，本研究結果顯示，試驗組腎功能損害發(fā)生率明顯低于對照組。這可能與十一味參芪制劑中熟地黃、澤瀉、決明子、菟絲子、鹿角、枸杞子等藥都歸于腎經有關，十一味參制劑通過科學配伍，達到補而不滯、疏而不損的效果，從而發(fā)揮保護腎臟功能。腎為先天之本，脾胃為后天之本，十一味參芪制劑在養(yǎng)護先天之本的同時還兼顧后天脾胃，能夠調攝氣血，平衡陰陽，提高人體免疫力，因此可以明顯改善惡性腫瘤患者的臨床療效穩(wěn)定率和生活質量。這與陳小勇等［15-16］研究表明十一味參芪制劑在治療由于脾腎兩虛、氣血不足所引發(fā)的呼吸、消化系統疾病時，能夠有效提升人體免疫力，減少抗生素的使用的結果相似。但是，試驗組肝功能損害的發(fā)生率與對照組無明顯區(qū)別，差異無統計學意義，這可能與納入文獻量偏少，結果可能產生偏倚有關。

4 小 結

十一味參芪制劑輔助化學藥物治療惡性腫瘤能有效改善臨床療效穩(wěn)定率，降低化療毒副作用，提高患者生活質量。但由于本研究納入文獻質量一般，樣本量較小，還需更多的多中心、大樣本、高質量的隨機對照研究，為十一味參芪制劑輔助化學藥物治療惡性腫瘤提供更多循證依據。