瘢痕疙瘩相關(guān)干細(xì)胞研究進(jìn)展

殷旭峰 布文博 陳旭 周炳榮

[摘要]瘢痕疙瘩（Keloid）是一種發(fā)病機(jī)制不明的皮膚纖維增生性疾病，伴有極高的復(fù)發(fā)率。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)干細(xì)胞特征表面抗原鑒定，發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩中可能存在間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal-like stem cell）和造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells）。后續(xù)的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)各種刺激因素作用下，例如：炎癥反應(yīng)、外界張力作用下，發(fā)生上皮-間充質(zhì)改變，這就影響了正常的干細(xì)胞所處的一個(gè)由間充質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血管和炎性細(xì)胞等共同構(gòu)成的微環(huán)境（Niche），從而形成一種獨(dú)特的病理微環(huán)境來(lái)促進(jìn)瘢痕疙瘩干細(xì)胞的增殖。外源性干細(xì)胞用于瘢痕疙瘩的臨床治療尚處于實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)瘢痕疙瘩相關(guān)干細(xì)胞的深入研究，將為探索瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制和臨床治療提供一個(gè)新方向。

[關(guān)鍵詞]瘢痕疙瘩;干細(xì)胞;微環(huán)境;表型標(biāo)志物;生物學(xué)特性

[中圖分類號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）03-0186-04

Research Progress of Keloid-related Stem Cells

YIN Xu-feng1，BU Wen-bo2，CHEN Xu2，ZHOU Bing-rong1

（1.Department of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，Jiangsu，China;

2.Dermatology Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences，Nanjing 210042，Jiangsu，China）

Abstract： Keloid is a skin fibroproliferative disease of unknown pathogenesis， with an extremely high recurrence rate. In recent years， with antigen identification of surface of stem cell features， mesenchymal-like stem cells and hematopoietic stem cells that may be present in keloid have been discovered. Subsequent research further found： under the effects of various stimulating factors， for example the effects of inflammatory response and external tension， epithelial-mesenchymal will change. This effects the niche in which the normal stem cells are located， a niche composed of mesenchymal-like cells， extracellular matrix， blood vessels， inflammatory cells， etc.Thus forming a unique pathological niche to promote the proliferation of keloid stem cells. The clinical treatment of exogenous stem cells for keloid is still in experimental stage. Deep research on keloid-related stem cells will provide a new direction for exploring the pathogenesis and clinical treatment of keloid.

Key words：keloid;stem cells;niche;phenotypic markers;biological characteristics

瘢痕疙瘩是一種自發(fā)或繼發(fā)于皮膚損傷后產(chǎn)生的異常纖維增生性疾病，主要特征是成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積，并且持續(xù)性侵入周圍正常皮膚，具有一定的浸潤(rùn)性特征，伴有極高復(fù)發(fā)率[1-2]。有研究者從瘢痕疙瘩組織中分離并鑒定一組成體干細(xì)胞，稱為瘢痕疙瘩源性干細(xì)胞，其表達(dá)明顯的干細(xì)胞胚胎和間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)志物[3]。經(jīng)誘導(dǎo)后，具有向脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞方向分化的能力[4]。本文主要綜述了瘢痕疙瘩中干細(xì)胞樣成分及對(duì)其發(fā)病機(jī)制和治療的潛在意義。

1? 瘢痕疙瘩組織中存在干細(xì)胞樣成分

根據(jù)胚胎發(fā)生時(shí)期不同，可以將干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。幾乎在人體的每一種組織類型中存在具有組織特異性的成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞通過(guò)分化或釋放旁分泌信號(hào)分子來(lái)聚集炎癥細(xì)胞和組織祖細(xì)胞，從而提供子細(xì)胞重新填充丟失或損傷的組織[5-6]，對(duì)瘢痕疙瘩組織中呈可能存在的干細(xì)胞樣成分的研究主要圍繞成體干細(xì)胞的重要組成成分造血干細(xì)胞及間充質(zhì)樣干細(xì)胞展開。

當(dāng)下對(duì)干細(xì)胞的鑒定主要是根據(jù)其形態(tài)、多向分化潛能和表面抗原標(biāo)記物等多方面共同進(jìn)行。對(duì)于間充質(zhì)樣干細(xì)胞，由于缺乏特異性表面抗原標(biāo)記物，成為目前進(jìn)行干細(xì)胞相關(guān)研究的一個(gè)嚴(yán)重阻礙[7]。有研究表明骨髓來(lái)源間充質(zhì)樣干細(xì)胞表面標(biāo)記物（CD29、CD44、CD71、CD90、CD106和CD124等）陽(yáng)性，而不表達(dá)造血細(xì)胞系的特征性標(biāo)記物CD45、CD34和CD14等[8-9]。另外，波形蛋白作為一種中胚層來(lái)源的標(biāo)志分子，是間充質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記之一，主要表達(dá)于細(xì)胞漿中。在成纖維細(xì)胞中波形蛋白呈陽(yáng)性表達(dá)[10]。

瘢痕疙瘩干細(xì)胞表型特點(diǎn)為高表達(dá)CD29、CD44、CD73、CD90等間充質(zhì)樣干細(xì)胞表型，低表達(dá)或不表達(dá)CD45、CD34等造血干細(xì)胞表型，同時(shí)表達(dá)多能干細(xì)胞標(biāo)志分子Oct4和波形蛋白，在非炎癥區(qū)域則不存在CD34陽(yáng)性細(xì)胞[10-11]。但是有文獻(xiàn)指出，在瘢痕疙瘩的頂部和中部CD13、CD29、CD44、CD90陽(yáng)性細(xì)胞明顯高于同一患者來(lái)源的正常皮膚，在瘢痕疙瘩中部則有CD34陽(yáng)性細(xì)胞，并且隨著細(xì)胞的培養(yǎng)代數(shù)增加，間充質(zhì)樣干細(xì)胞相關(guān)的表面標(biāo)記物則逐漸下調(diào)，而造血干細(xì)胞相關(guān)的表面抗原標(biāo)記物則是完全丟失[12]。Ola等[13]研究發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩組織的CD34和C-KIT表達(dá)強(qiáng)度更高，其中CD34陽(yáng)性細(xì)胞不僅僅存在于真皮血管周圍，由此推測(cè)造血干細(xì)胞可能參與瘢痕疙瘩的形成。目前的大多數(shù)研究表明，瘢痕疙瘩中可能同時(shí)有間充質(zhì)樣干細(xì)胞和造血干細(xì)胞的存在，但是其分布并不是均一分布，這對(duì)瘢痕疙瘩源性的干細(xì)胞的提取純化提供了新思路，并且提示我們對(duì)于瘢痕疙瘩的治療可能需要針對(duì)這兩種不同的干細(xì)胞群體。

Moon等[14]報(bào)道在瘢痕疙瘩中發(fā)現(xiàn)了具有多分化潛能的間充質(zhì)樣干細(xì)胞，這種瘢痕疙瘩衍生的間充質(zhì)樣干細(xì)胞在細(xì)胞表面標(biāo)記物方面，如：神經(jīng)嵴干細(xì)胞標(biāo)記物（如：Sox2、Nestin和CD133）和間充質(zhì)樣干細(xì)胞標(biāo)記物（如：CD13、CD29、CD44和CD90）與皮膚源性前體細(xì)胞極其相似。此外，將瘢痕疙瘩來(lái)源的成纖維細(xì)胞暴露于各種分化誘導(dǎo)培養(yǎng)基時(shí)，它們則可以分化成脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞[8，10-11]。

對(duì)瘢痕疙瘩來(lái)源的成纖維細(xì)胞進(jìn)行低密度克隆培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的克隆形成能力遠(yuǎn)高于正常皮膚成纖維細(xì)胞，而正常皮膚來(lái)源的成纖維細(xì)胞則不能形成明顯的克隆集落[10，14]。推測(cè)瘢痕疙瘩來(lái)源成纖維細(xì)胞具有更強(qiáng)的自我更新能力，通過(guò)不斷的增殖來(lái)穩(wěn)定自身并向外進(jìn)行擴(kuò)增，從而形成了浸潤(rùn)生長(zhǎng)的特性，這可能與瘢痕疙瘩組織中潛在存在的干細(xì)胞有關(guān)[14]。

2? 瘢痕疙瘩干細(xì)胞的病理生理學(xué)研究進(jìn)展

2.1 腫瘤干細(xì)胞與瘢痕疙瘩：瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的行為與腫瘤細(xì)胞相似，但與正常皮膚成纖維細(xì)胞相比，其過(guò)度表達(dá)一些腫瘤相關(guān)基因、抗腫瘤基因的失活以及生長(zhǎng)因子和異常信號(hào)通路表達(dá)[15-16]。當(dāng)正常干細(xì)胞暴露于病理微環(huán)境（Pathological niche）中時(shí)，它們很可能轉(zhuǎn)化成腫瘤干細(xì)胞[17]。有研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物Oct4、Sox2、Pstat3和Nanog等間充質(zhì)樣干細(xì)胞相關(guān)表面標(biāo)記物在瘢痕疙瘩相關(guān)淋巴組織中高表達(dá)，顯示出瘢痕疙瘩能夠?qū)⒄Ｆつw干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為特殊的“瘢痕疙瘩干細(xì)胞或瘢痕疙瘩祖細(xì)胞”病理微環(huán)境[18]。Notch信號(hào)通路是動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中高度保守的細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)通路，對(duì)于維持干細(xì)胞的未分化狀態(tài)，調(diào)控其增殖、分化和凋亡有著重要作用[4]。在正常皮膚創(chuàng)面愈合過(guò)程中，有研究人員發(fā)現(xiàn)隨著創(chuàng)面修復(fù)，Notch信號(hào)逐漸減弱[19]。在兔耳增生性瘢痕模型中，若阻斷Notch信號(hào)則可以抑制兔耳增生性瘢痕的形成[20]。而真皮成纖維細(xì)胞并不表達(dá)Notch信號(hào)，因此，抑制Notch信號(hào)很可能是通過(guò)調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的分化和增殖而起到抑制瘢痕增生的作用[20]。提示瘢痕疙瘩的病理微環(huán)境通過(guò)Notch信號(hào)通路不僅能維持瘢痕疙瘩中類似間充質(zhì)樣干細(xì)胞的細(xì)胞自我更新，更能同時(shí)抑制其分化，并對(duì)其增殖進(jìn)行調(diào)控[11，17]。

2.2 慢性炎癥反應(yīng)與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換：上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及纖維化中起著重要作用[21]。不同類型的上皮細(xì)胞在不同因素的影響下，通過(guò)一系列生物學(xué)變化轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞。此外，慢性炎癥也會(huì)引起結(jié)締組織纖維化，而瘢痕疙瘩的形成可能是炎癥在晚期不緩解，從而影響上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換而導(dǎo)致持續(xù)性纖維化增生所致[22]。波形蛋白主要在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，在多種上皮細(xì)胞來(lái)源的腫瘤中波形蛋白均高表達(dá)，涉及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后[23]。有趣的是在瘢痕疙瘩表皮中波形蛋白陽(yáng)性細(xì)胞明顯多于正常皮膚表皮，尤其以炎癥較為明顯的瘢痕疙瘩的邊緣區(qū)域?yàn)橹亍⒂郎琴|(zhì)形成細(xì)胞系HaCat細(xì)胞與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)后，波形蛋白表達(dá)明顯增加，說(shuō)明炎癥刺激可能誘導(dǎo)瘢痕疙瘩的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，并提示上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換可能參與瘢痕疙瘩的發(fā)生或者加重[24]。

白細(xì)胞介素6（IL-6）除了其作為免疫調(diào)節(jié)劑的既定功能外，還可調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能，維持造血干細(xì)胞的存在[25]。白細(xì)胞介素17（IL-17）則可增強(qiáng)由多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，如：IL-6、腫瘤壞死因子等。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6不僅在IL-17的下游發(fā)揮作用，而且也是IL-17的關(guān)鍵上游靶點(diǎn)，從而形成一個(gè)促進(jìn)自身免疫和過(guò)敏性疾病的旁分泌/自分泌反饋回路[26-27]。而在瘢痕疙瘩中IL-6和IL-17的表達(dá)均明顯高于周邊正常皮膚[3，28]。有研究發(fā)現(xiàn)阻斷IL-6可以抑制IL-17誘導(dǎo)的瘢痕疙瘩源性干細(xì)胞中Htert和Oct-4的表達(dá)上調(diào)，但阻斷l(xiāng)L-17不能抑制IL-6誘導(dǎo)的瘢痕疙瘩源性干細(xì)胞中Htert和Oct-4的表達(dá)上調(diào)[3]。猜測(cè)可能存在一個(gè)由IL-6和IL-17構(gòu)成的正反饋環(huán)狀通路促進(jìn)或維持瘢痕疙瘩的病理微環(huán)境，提供皮膚生長(zhǎng)的增殖促進(jìn)信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤樣瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)[3]。

同時(shí)，Zhang等[3]將擴(kuò)增的瘢痕疙瘩來(lái)源前體細(xì)胞（Keloid derived precursor cells），該細(xì)胞可能與瘢痕疙瘩間充質(zhì)樣干細(xì)胞同源，并將其作為載體皮下移植到免疫功能低下的小鼠體內(nèi)，再將IL-6結(jié)合到水凝膠載體中皮下移植到免疫功能低下的小鼠體內(nèi)，構(gòu)建了一個(gè)富含IL-6體外炎癥微環(huán)境。觀察到瘢痕疙瘩來(lái)源前體細(xì)胞移植小鼠中有豐富的類瘢痕疙瘩樣厚膠原纖維。而且在IL-6存在下產(chǎn)生的移植表達(dá)更高水平的Oct-4和Htert，以及更高的Htert酶活性。因此，研究者們認(rèn)為瘢痕疙瘩所形成的特殊病理微環(huán)境促進(jìn)瘢痕疙瘩來(lái)源前體細(xì)胞的增殖和分化。

2.3 張力因素與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換：瘢痕疙瘩通常發(fā)生機(jī)械張力較大的部位，如雙耳、前胸和肩胛骨區(qū)域，因此認(rèn)為瘢痕疙瘩的形成與局部機(jī)械張力有關(guān)。張力傳導(dǎo)過(guò)程是將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，參與細(xì)胞反應(yīng)過(guò)程[29]。宋海峰等[29-30]分析了整合素的表達(dá)，包括α2、α3、α5、αv、α8、α10、α11、β1和β3等數(shù)種分型，發(fā)現(xiàn)機(jī)械張力通過(guò)上調(diào)了整合素αv及整合素β3在瘢痕疙瘩相關(guān)性間充質(zhì)樣干細(xì)胞中的表達(dá)從而上調(diào)細(xì)胞的增殖和膠原合成，而且整合素β3對(duì)機(jī)械張力更敏感，可作為瘢痕疙瘩的早期注射治療靶點(diǎn)。同時(shí)，與正常皮膚來(lái)源間充質(zhì)樣干細(xì)胞相比，在瘢痕疙瘩來(lái)源間充質(zhì)樣干細(xì)胞中整合素α8的表達(dá)下調(diào)，推測(cè)整合素α8可能是調(diào)節(jié)瘢痕疙瘩纖維化的負(fù)反饋機(jī)制，但對(duì)張力不敏感。但是Bouzeghrane等[31]報(bào)道了整合素α8和β1在正常大鼠心肌組織纖維化和瘢痕心肌的肌成纖維細(xì)胞中上調(diào)，推測(cè)整合素α8和β1在成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白上具有協(xié)同作用，從而導(dǎo)致過(guò)度纖維化。

2.4 外源性間充質(zhì)樣干細(xì)胞治療瘢痕疙瘩的實(shí)驗(yàn)探索：近年來(lái)，一些研究都集中在利用間充質(zhì)樣干細(xì)胞治療和預(yù)防瘢痕疙瘩。骨髓間充質(zhì)樣干細(xì)胞條件培養(yǎng)基通過(guò)旁分泌信號(hào)抑制了瘢痕疙瘩中細(xì)胞外基質(zhì)的合成，減弱了瘢痕疙瘩的細(xì)胞增殖和纖維化。而正常皮膚成纖維細(xì)胞條件培養(yǎng)基對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖和遷移卻沒有抑制作用[32]。羊膜源性間充質(zhì)樣干細(xì)胞條件培養(yǎng)基可顯著減弱α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)的增加，從而抑制TGF-β誘導(dǎo)下形成的瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖和活化[33]。人脂肪組織源性間充質(zhì)樣干細(xì)胞條件培養(yǎng)基能夠抑制細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)降低蛋白的表達(dá)，使Akt、Erk1/2和Jnk的磷酸化水平均中度下降，且具有潛在旁分泌分子來(lái)治療瘢痕疙瘩[34]。胎兒真皮間充質(zhì)樣干細(xì)胞下調(diào)瘢痕疙瘩抗凋亡蛋白bcl-2的表達(dá)，通過(guò)分泌可溶性物質(zhì)上調(diào)瘢痕疙瘩促凋亡蛋白bax的表達(dá)，從而加速瘢痕疙瘩的凋亡[35]。

3? 展望

瘢痕疙瘩的形成過(guò)程是多基因、多位點(diǎn)、多因素及多通路等共同作用下所形成的。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療方法多樣，還沒有一種理想的治療方法能治愈瘢痕疙瘩。而已有研究表明瘢痕疙瘩中存在多分化潛能的間充質(zhì)樣干細(xì)胞，同時(shí)干細(xì)胞形成的一個(gè)獨(dú)特微環(huán)境再加之張力因素等外界機(jī)械因素及上皮-間充質(zhì)之間的轉(zhuǎn)換來(lái)促進(jìn)瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)，對(duì)這些可能機(jī)制的研究探索則可能使干細(xì)胞成為全新的瘢痕疙瘩潛在治療靶點(diǎn)。

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[收稿日期]2020-06-12

本文引用格式：殷旭峰，布文博，陳旭，等.瘢痕疙瘩相關(guān)干細(xì)胞研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（3）：186-189.