隆突性皮膚纖維肉瘤的診療進展

劉珍如 周園 劉夢茜 王曉晴

[摘要]隆突性皮膚纖維肉瘤（Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）是一種低度惡性腫瘤，早期DFSP臨床癥狀不典型、特異性低，導致臨床醫(yī)師容易漏診、誤診，此外，DFSP經(jīng)手術(shù)治療后仍有高復(fù)發(fā)率，部分病變更會出現(xiàn)纖維肉瘤化改變，增加其轉(zhuǎn)移風險、并提示預(yù)后不佳。近年來，許多研究開始關(guān)注DFSP的診斷及治療，透過皮膚鏡、病理活檢幫助醫(yī)師早期診斷，提高疾病檢出率，并通過手術(shù)、放療及化療等治療，有效降低病變復(fù)發(fā)率、避免遠處轉(zhuǎn)移，本文就DFSP的最新治療進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]隆突性皮膚纖維肉瘤;纖維肉瘤樣隆突性皮膚纖維肉瘤;莫氏手術(shù);皮膚鏡;伊馬替尼

[中圖分類號]R739.5? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）03-0171-04

Research Progress in Diagnosis and Treatment of Dermatofibrosarcoma Protuberans

LIU Zhen-ru，ZHOU Yuan，LIU Meng-xi，WANG Xiao-qing，WANG Da-guang

（Department of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029，Jiangsu，China）

Abstract： Due to the atypical and low specificity clinical symptoms in early stage，Dermatofibrosarcoma protuberans （DFSP） is a low grade malignant tumor which might likely be misdiagnosis. In addition， even after surgical treatment DFSP still has a high recurrence rate. Lesions with fibrosarcomatous changes were associated with increased the risk of metastasis and poor prognosis. In recent years， many studies have begun to focus on the diagnosis and treatment of DFSP. Recent study showed with dermoscopy and pathological biopsy can help with early diagnosis and signicfanctly improve the detection rate. Also， with optimal treatment through surgery， radiotherapy and chemotherapy， recurrence and distant metastasis rate could be effectively reduced. This article reviews the recent progress of DFSP.

Key words：dermatofibrosarcoma protuberan;fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans; Mohs microgrsphic surgery;dermoscopy; imatinib

隆突性皮膚纖維肉瘤是一種生長速度緩慢、起源于皮膚，并可累及皮下組織的低度惡性腫瘤，于1924年由Darier及Ferrandh首次報道[1-2]，DFSP病理改變主要呈“蟹足樣”浸潤生長，男性發(fā)病率略高于女性。除典型的DFSP外，還有纖維肉瘤型、粘液型、顆粒細胞型、色素型、硬化血管瘤樣型、肌樣型及萎縮型等十余種組織變異亞型，早期DFSP的臨床癥狀不明顯、皮損特異性低，容易被患者所忽視，加之部分醫(yī)師經(jīng)驗不足時，臨床上易誤診、漏診。

既往文獻指出，DFSP術(shù)后仍有較高的局部復(fù)發(fā)率，約為10%～60%，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的幾率分別為1%和4%～5%，晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肺、肝、大腦及骨等。且有5%～15%的DFSP可出現(xiàn)纖維肉瘤（FS）轉(zhuǎn)化，F(xiàn)S-DFSP的惡性程度更高，轉(zhuǎn)移風險較典型DFSP增加10%～15%，預(yù)后不佳。此外，術(shù)中對切除范圍及深度把握多有偏差時，其復(fù)發(fā)率可達30%～70%[3]，這也是DFSP的治療難點。本文就DFSP的最新治療進展作一綜述。

1? DFSP的診斷及評估

1.1 皮膚鏡：2013年，Bernard等[4]提出6種典型DFSP在皮膚鏡下的表現(xiàn)：精細色素網(wǎng)（87%），血管（80%），無結(jié)構(gòu)的淺棕色區(qū)域（73%），亮白色條紋（67%），粉紅色背景色（67%）和無結(jié)構(gòu)的低色素或脫色區(qū)域（60%）。在研究中，所有典型DFSP均至少存在上述2個皮膚鏡表現(xiàn)，87%存在上述3種表現(xiàn)，且33%同時存在這6種表現(xiàn)。值得一提的是，有67%的典型DFSP同時存在色素網(wǎng)及樹枝狀血管，有助于鑒別基底細胞癌、黑素瘤及皮膚纖維瘤。而對于其他亞型，Costa等[5]總結(jié)出下列皮膚鏡表現(xiàn)：硬化血管瘤型DFSP呈粉紅色背景，伴離心排列的粗大樹枝狀血管;瘢痕疙瘩樣型DFSP呈藍白色背景、伴線狀或樹枝狀血管，也可表現(xiàn)為無結(jié)構(gòu)的白色背景區(qū)。結(jié)節(jié)型DFSP皮損中央呈表面光滑的青白色斑塊，周圍則表現(xiàn)為粉紅色背景伴點狀血管及白色條紋。然而僅透過皮膚鏡的表現(xiàn)，是無法與原發(fā)型、復(fù)發(fā)型及纖維肉瘤型DFSP進行鑒別的?；顧z及病理檢查仍為診斷DFSP的金標準，應(yīng)用皮膚鏡為早期診斷DFSP提供快速、簡便的方式，更完善的皮膚鏡診斷標準有待日后進行大規(guī)模研究數(shù)據(jù)分析相關(guān)特征。

1.2 組織病理學：組織病理學是診斷DFSP的金標準，典型DFSP在HE染色下真皮梭形細胞呈層狀或螺旋狀排列，當浸潤至皮下脂肪組織則呈蜂巢樣分布;FS-DFSP除典型DFSP特征外，可見異型細胞有絲分裂增加，呈人字形或魚骨狀排列;色素型DFSP較為少見，僅占DFSP中1%[6]，多為層狀排列的梭形細胞及分布于其中的樹突狀黑素細胞;黏液型DFSP基質(zhì)呈黏液樣改變、內(nèi)生血管生長豐富;巨細胞成纖維細胞瘤型DFSP呈層狀排列，伴有基質(zhì)黏液樣改變及排列于假血管腔周圍的多核巨細胞。

DFSP及良性皮膚纖維瘤在HE染色中常常難以區(qū)分，因此，可以利用CD34及XIII因子對兩者進行鑒別診斷， DFSP及良性皮膚纖維瘤在這兩種免疫組化中，呈現(xiàn)“相反”的染色模式。DFSP通常表現(xiàn)為CD34陽性（敏感度約84%～100%[6-7]）及XIII陰性;而良性皮膚纖維瘤則表達XⅢ因子陽性（敏感度約為71%[6]）及CD34陰性。此外，Stromolysein-3染色也有助于鑒別兩者，大部分FS-DFSP中CD34呈陽性，但部分病例可見CD34表達缺失。

1.3 影像學檢查：由于DFSP轉(zhuǎn)移幾率低，因此，大多數(shù)典型DFSP可在不接受影像學檢查的情況下直接接受治療。FS-DFSP較典型DFSP具有較高的轉(zhuǎn)移風險及侵襲性，常轉(zhuǎn)移至肺部及淋巴結(jié)等，對于無法明確評估腫瘤大小、形態(tài)、范圍的病變，有轉(zhuǎn)移可能、復(fù)發(fā)性病變，或是可疑及確定FS-DFSP的患者，應(yīng)行胸部X線及淋巴結(jié)超聲檢查等影像學檢查，評估病變及排查遠處轉(zhuǎn)移可能。通過影像學更明確地了解疾病的進展，為后續(xù)手術(shù)提供精準的規(guī)劃。

DFSP在CT及MRI上表現(xiàn)為淺表、無鈣化圓形或橢圓形的皮下實性腫塊，腫瘤內(nèi)變性可伴同質(zhì)或異質(zhì)的增強及較大的腫塊，多表現(xiàn)為T2高信號和T1低信號，透過影像學檢查可與下列疾病進行鑒別[8]：①皮膚纖維瘤：CT表現(xiàn)與DFSP相似，但皮膚纖維瘤通常表現(xiàn)為扁平狀，而DFSP則隆起于皮面;②皮脂腺囊腫：當皮脂腺囊腫合并感染時：在CT表現(xiàn)上呈現(xiàn)無血管結(jié)構(gòu)、無強化表現(xiàn)，而DFSP則表現(xiàn)為均勻或不均一性的強化。③神經(jīng)鞘瘤：腫瘤邊緣較DFSP清晰，且易發(fā)生變性。此外，位于頭皮處的DFSP，其皮下浸潤深度及腫瘤邊緣在常規(guī)MRI上較難被準確地評估。Steenkiste等[9]利用DWI MRI成功觀察腫瘤在頭皮骨膜上的水平擴展程度，該技術(shù)利用水分子在組織中的布朗運動原理，藉由水分子擴散系數(shù)的不同，進而判斷不同組織類型，并成功鑒別DFSP與瘢痕組織在MRI上的表現(xiàn)差異。

2? DFSP的治療

2.1 手術(shù)治療：DFPS首選手術(shù)治療，手術(shù)目的在于盡可能完整地切除腫瘤、避免復(fù)發(fā)，但DFPS呈浸潤生長，可累及脂肪、筋膜及肌肉，甚至可達骨膜、神經(jīng)及血管;此外，腫瘤組織含較多透明質(zhì)酸，有助于腫瘤細胞傳播，進而形成難以清除的“微浸潤”現(xiàn)象[10]，因此容易造成術(shù)者對腫瘤邊界及浸潤深度的誤判，易出現(xiàn)切緣不凈、手術(shù)耗時長等現(xiàn)象。目前常用術(shù)式包括：局部切除術(shù)、擴大切除術(shù)（Wild local excision ，WLE）、Mohs顯微手術(shù)（Mohs microgrsphic surgery，MMS，莫氏手術(shù)）。制定DFSP的手術(shù)計劃時需考慮包括[11]：腫瘤大小、病理分型、生長部位、解剖結(jié)構(gòu)限制以及術(shù)后美觀程度等，這些考量有助于提高手術(shù)質(zhì)量。

2.1.1 擴大切除術(shù)：WLE是透過肉眼觀察或皮膚鏡等辨識、測量、標記及切除病變，其優(yōu)點在于操作方便、入門基礎(chǔ)低;然而單純擴大切除半徑，并無法有效降低DFSP局部復(fù)發(fā)率，甚至導致正常組織丟失過多[10]，患者獲益程度并無法隨之提高，Roses等[3]發(fā)現(xiàn)切除范圍大于3cm者獲益率僅剩20%。最新的NCCN指南建議WLE擴切范圍至少需2～4cm、深度需達深筋膜層，特殊部位例如：邊界清楚、覆蓋筋膜的肌肉或顱骨周圍，建議切除至少2cm;此外，WLE受解剖部位及美觀程度限制較多，臨床多應(yīng)用于四肢、軀干及體積較大的病變[11]。當腫瘤體積較大時，通常高度提示有纖維肉瘤化可能，由于FS-DFSP的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率均較典型DFSP高[12]，術(shù)中需注意取材完整、擴切范圍充足及病理結(jié)果，Hoesly等[13]發(fā)現(xiàn)典型DFSP和FS-DFSP對肌肉或骨骼受累并無明顯差異，但考慮FS-DFSP預(yù)后差，目前，WLE僅推薦切除肉瘤經(jīng)驗豐富的醫(yī)師，對未知邊界及浸潤深度的可疑FS-DFSP仍建議行MMS治療。

2.1.2 Mohs顯微手術(shù)：與WLE的垂直切片不同，MMS在術(shù)中記錄腫瘤的部位、方向及染色面，對切片進行同一水平面對比，有效判斷腫瘤位置及浸潤深度，確保完整切除浸潤深的治療并提高切片的檢驗效率[2-3]，特點在于腫瘤清除率高、最大程度保留正常組織;文獻報道MMS的術(shù)后復(fù)發(fā)率為0%～8.3%，明顯較WLE的復(fù)發(fā)率低[1-2]，Paradisi等[3]也透過大規(guī)模數(shù)據(jù)分析顯示W(wǎng)LE復(fù)發(fā)率約為MMS的15.9倍，尤其美觀要求（如：頭面部、頸部）或功能要求高（如：關(guān)節(jié)處）的部位差異更加顯著。Snow等[14]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)型DFSP的復(fù)發(fā)率幾乎是原發(fā)型DFSP的兩倍，原發(fā)性和復(fù)發(fā)性DFSP的局部復(fù)發(fā)率分別為4.9%和9.1%[14]，近年來，多推薦MMS作為有惡性傾向、腫瘤邊界不清、復(fù)發(fā)型DFSP患者的首選術(shù)式[15]。

有部分學者提出MOHS顯微描記術(shù)術(shù)中利用快速冰凍切片觀測腫瘤邊界，存在一定的誤差、這可能導致腫瘤殘余，故提出采用慢MOHS的石蠟包埋切片替代，但是，Lee等[16]對兩種制片方式的復(fù)發(fā)率進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者并無明顯統(tǒng)計學差異，相對的術(shù)中冰凍切片更可有效節(jié)省手術(shù)時間及即刻閉合的優(yōu)點。

雖然MMS較其他術(shù)式更具優(yōu)勢，但該技術(shù)的執(zhí)行需由多個相關(guān)部門配合，尤其病變范圍較大時，常導致手術(shù)時間過長、執(zhí)行效率低等問題，目前仍有許多醫(yī)院礙于技術(shù)、人力及設(shè)備缺乏等條件限制無法普及或開展MMS技術(shù)。Parker及 Zitelli[17]利用MMS試圖找到合適的手術(shù)擴切范圍，發(fā)現(xiàn)直徑小于2cm的病灶可在擴切1.5cm內(nèi)完全切除，而所有切除達深筋膜或是骨膜的病灶可在擴切2.5cm內(nèi)清除，Loghdey等[18]也發(fā)現(xiàn)80%的DFSP可在2cm內(nèi)達到完全切除，僅9%的病灶需擴切大于3cm，其中有77.8%的復(fù)發(fā)型DFSP均可在2mm內(nèi)切凈，該數(shù)據(jù)對于開展莫氏手術(shù)條件不足的醫(yī)院，可作為擴大切除的參考。

2.2 放射治療：由于DFSP呈“蟹足樣”生長及“微浸潤”現(xiàn)象，切緣陰性并無法保證腫瘤100%切除。對于腫瘤體積較大或無法直接切除的病變，可接受術(shù)前放療，待腫瘤體積縮小后行手術(shù)治療，提高手術(shù)效率及病變清除率。對于術(shù)后病理提示切緣陽性、緊鄰腫瘤邊界及解剖部位受限者，當其存在腫瘤體積大、復(fù)發(fā)、手術(shù)切除范圍大及可疑FS-DFSP等條件時均需接受術(shù)后放療[19-20]，以避免再次手術(shù)并造成正常組織丟失過多。部分文獻指出單獨使用放療可作為原發(fā)性DFSP、有限切除范圍的病變提供更高的治療效益[19-21]，但其復(fù)發(fā)率及安全度尚缺乏相關(guān)評估。此外，目前對于接受未知術(shù)式的患者，是否進一步行預(yù)防性放療仍具有爭議[19]。

NCCN指南推薦切緣陽性或可疑切緣者的放療劑量為50～60戈瑞，在臨床條件允許的情況下，可外擴3～5cm進行放療。Du等[22]發(fā)現(xiàn)患者年齡≥50歲、存在纖維肉瘤化改變、擴切寬度小于2cm及多發(fā)病灶都是DFSP患者的獨立危險因素，目前，對FS-DFSP并無公認的推薦放療方案，且放療對FS-DFSP的療效及安全性尚缺乏進一步評估[23-24]。

2.3 分子靶向治療：90%的DFPS具有同源染色體17號及22號的特異性易位[2]，導致COLlAl與PDGFB受體融合，并激活PDGFR酪氨酸信號通路，刺激DFPS的生長。2005年，McArthur[25]首次報道伊馬替尼（imatinib）對存在染色體異位的DFPS及FS-DFPS患者具有一定治療效果，而對于不存在染色體異位的患者，則無法起到治療作用。國外對伊馬替尼應(yīng)用于DFSP的治療較為廣泛，而國內(nèi)僅有個別散在報道。伊馬替尼可用于無法經(jīng)手術(shù)切除的原發(fā)型、復(fù)發(fā)型或轉(zhuǎn)移型DFSP也可用于術(shù)前縮小腫瘤體積[26];Stacchiotti等[27]對10例COL1A1-PDGFB的異常表達、轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的DFSP/FS-DFSP患者進行化療，并再次接受手術(shù)治療，提示術(shù)前使用伊馬替尼對于轉(zhuǎn)移型的DFSP及FS-DFSP并無法協(xié)助手術(shù)根除，因此對于經(jīng)輔助化療的患者、也應(yīng)該再次接受術(shù)后病理檢查。仍有出現(xiàn)復(fù)發(fā)，部分學者發(fā)現(xiàn)伊馬替尼的低等劑量（400mg/d）與高劑量（800mg/d）在治療效果上無顯著差異，目前仍推薦使用可耐受的小劑量作為治療的起始劑量[27]。

此外，Rutkowski等[26]首例報道舒尼替尼（Sunitinib）對腫瘤晚期、對伊馬替尼具抗藥性的DFPS可達有效治療且耐受良好，舒尼替尼通過靶向包括PDGFR在內(nèi)的多種受體酪氨酸激酶來抑制細胞信號。Fu等[28]報道舒尼替尼的疾病控制率為73.3%，其完全緩解和部分緩解的無進展生存期分別為22個月和20個月，但該研究并無分析對抵抗伊馬替尼、使用舒尼替尼治療晚期DFSP患者的分子機制與臨床結(jié)果之間的關(guān)系。Xiao等[29]透過免疫組化分析其機制，發(fā)現(xiàn)當免疫組化存在腫瘤細胞大量表達血小板源性生長因子受體-β時，可作為舒尼替尼的藥物靶點之一。然舒尼替尼可作為抵抗伊馬替尼的DFSP患者的治療方案，但針對其安全性及有效性的相關(guān)報道仍較少，此外，目前對伊馬替尼治療效果不佳的患者，應(yīng)該增加伊馬替尼劑量、亦或更替為舒尼替尼治療仍無相關(guān)報道進行比較。

2.4 經(jīng)皮冷凍消融術(shù)：經(jīng)皮冷凍消融術(shù)多作為拒絕再次手術(shù)或放療的替代治療方案，消融范圍是影響復(fù)發(fā)率的主因，而與腫瘤大小、生長部位無關(guān)。誘導腫瘤細胞壞死的溫度需要-20℃，而冰球外圍溫度為0℃，因此，為了盡可能使腫瘤細胞完全壞死，需將治療范圍擴大至腫瘤外1cm。Xu等[29]對19例局部復(fù)發(fā)的典型DFSP患者行冷凍消融，經(jīng)3次治療后可完全治愈，5年腫瘤生存率為100%，并推測經(jīng)單次治療的高復(fù)發(fā)率，是由于對腫瘤周圍的神經(jīng)和血管的低溫消融不足所導致。

冷凍消融術(shù)常見的不良反應(yīng)包括：發(fā)熱、局部水腫、輕度神經(jīng)損傷及局部疼痛，隨著腫瘤體積增大，出現(xiàn)發(fā)熱的幾率隨之上升，有文獻報道腫瘤直徑小于5cm的DFSP出現(xiàn)發(fā)熱的幾率為13.3%;腫瘤直徑5～10cm發(fā)熱幾率為50%;腫瘤直徑大于10cm者則高達為80%。其作用機制目前尚未明確，推斷與抗腫瘤的免疫反應(yīng)相關(guān)。對于存在可疑纖維肉瘤化的患者則不推薦行冷凍治療。

3? DFSP的預(yù)后

由于DFSP的誤診率高，且局部復(fù)發(fā)率可高達60%，定期隨診、預(yù)防復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移對DFSP患者尤其重要。無局部復(fù)發(fā)危險因素（如：原腫瘤直徑≤5cm、R0切除、無FS改變）的患者復(fù)發(fā)風險較低，患者平時可透過醫(yī)師指導下進行自我檢測，當懷疑病變復(fù)發(fā)時及時復(fù)診，而對于解剖位置特殊（如：頭頸部）、皮瓣縫合及接受植皮的患者，則需術(shù)后每6～12個月復(fù)診1次;具高危險因素（局部復(fù)發(fā)次數(shù)多、有FS改變及腫瘤轉(zhuǎn)移）的患者，則建議接受至少10年的隨診，部分經(jīng)MMS治療的患者，甚至于術(shù)后10年出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，故有文獻建議在可行條件下，DFSP患者應(yīng)定期接受終身隨診[30]。隨診時應(yīng)主要關(guān)注原發(fā)腫瘤部位的復(fù)發(fā)，對可疑復(fù)發(fā)的區(qū)域，必要時應(yīng)再次行皮膚活檢術(shù)，而具高危因素的患者則另需定期接受影像學檢查。

4? 小結(jié)

DFSP的合理診療目的在于不漏診、明確診斷，并透過合適的治療方式、術(shù)后隨訪，降低病變復(fù)發(fā)率并預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移。皮膚鏡有助于DFSP的診斷及評估，而組織病理學仍是診斷DFSP的金標準。DFSP的首選治療為手術(shù)治療，術(shù)前需考量腫瘤大小、亞型、位置及美觀等問題，并選擇合適的術(shù)式。對于軀干部位、無FS改變的患者可采用擴大切除術(shù)，對美觀要求高（如：頭面部）、特殊解剖部位（如：會陰部）、FS改變及復(fù)發(fā)患者可采用Mohs顯微術(shù)。術(shù)前或術(shù)后放療及化療均可有效提高手術(shù)效益、避免復(fù)發(fā)。經(jīng)皮冷凍消融術(shù)作為拒絕手術(shù)治療的替代方案，提供患者更簡潔快速的治療方式，但現(xiàn)僅推薦非FS-DFSP患者采用該治療方案。由于DFSP的高復(fù)發(fā)率，定期隨訪尤為重要，影像學檢查有助于復(fù)發(fā)型及FS改變患者監(jiān)測疾病進展，而對于有可疑復(fù)發(fā)及經(jīng)未知手術(shù)治療的患者，則建議再次行活檢評估。

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[收稿日期]2020-04-10

本文引用格式：劉珍如，周園，劉夢茜，等.隆突性皮膚纖維肉瘤的診療進展[J].2021，30（3）：171-174.