經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的影響因素研究

凌芳，謝菊生，雷勇前，王維宇

心房顫動(dòng)是由于心房主導(dǎo)的折返環(huán)發(fā)生異常而形成的較小折返環(huán)，其可促使患者形成血栓或急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）［1-2］。據(jù)報(bào)道，AIS占全部腦卒中患者總數(shù)的60%～80%，且具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率等特點(diǎn)［3-5］。AIS是機(jī)體在各種因素影響下局部腦血管狹窄或閉塞引起的局部血流供應(yīng)障礙，從而使患者腦部出現(xiàn)缺血、缺氧甚至壞死，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損等一系列癥狀［6-7］。目前，改善AIS合并心房顫動(dòng)患者臨床癥狀的最有效方法是靜脈溶栓治療，其可有效溶解血栓、恢復(fù)缺血區(qū)域血液再灌注，從而達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的目的［8］。目前，臨床上最常用的溶栓藥物有尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen actinator，rt-PA），其中尿激酶雖具有溶栓和防止血栓形成的作用，但由于其會(huì)增加纖溶酶活性，因此極易引起出血轉(zhuǎn)化［9］。阿替普酶能夠選擇性地激活纖溶酶原，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于尿激酶［10］，故臨床上多使用阿替普酶溶栓治療。臨床采用阿替普酶或尿激酶溶栓治療時(shí)，如出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，會(huì)明顯增加致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。因此，早期預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)并識(shí)別出血轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)的AIS患者對(duì)提高溶栓治療效果具有重要意義。本研究旨在分析經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的影響因素，以期為改善AIS合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》［13］中的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病至入院時(shí)間≤4.5 h；（3）年齡≥18歲；（4）符合靜脈溶栓治療指征；（5）病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)出血者；（2）近兩周內(nèi)發(fā)生顱腦創(chuàng)傷者；（3）合并未破裂且未治療的顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤者（動(dòng)脈瘤直徑＜10 mm）；（4）發(fā)病3.0～4.5 h內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分＞25分；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病者；（7）有出血風(fēng)險(xiǎn)者；（8）遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙者；（9）驚厥發(fā)作者；（10）不能積極配合治療及隨訪者；（11）對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.2 一般資料 選取2017—2019年郴州市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS合并心房顫動(dòng)患者60例為研究對(duì)象。根據(jù)溶栓治療后24 h有無出血轉(zhuǎn)化將所有患者分為出血轉(zhuǎn)化組27例和無出血轉(zhuǎn)化組33例，根據(jù)溶栓治療后3個(gè)月改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分將患者分為預(yù)后良好組39例和預(yù)后不良組21例。本研究經(jīng)郴州市第四人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 所有患者入院后給予吸氧及控制體溫、血壓、血糖等治療，并給予阿替普酶（生產(chǎn)廠家：德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG；批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20160055）靜脈溶栓治療，用藥劑量為0.9 mg/kg，總劑量不超過90 mg，其中10%的阿替普酶經(jīng)靜脈注射，剩余90%的阿替普酶溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml中并于1 h內(nèi)經(jīng)靜脈微電腦泵入。溶栓治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征，若收縮壓≥180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥100 mm Hg，則要靜脈給予降壓藥以使血壓＜180/100 mm Hg。此外，溶栓治療24 h內(nèi)禁止使用抗凝、抗血小板藥物等，溶栓后病情波動(dòng)者即刻復(fù)查顱腦CT，病情穩(wěn)定者溶栓治療后24 h復(fù)查顱腦CT，并根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果決定是否使用抗血小板藥物治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 出血轉(zhuǎn)化 采用顱腦CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評(píng)估患者出血轉(zhuǎn)化情況，其中出血轉(zhuǎn)化包括癥狀性顱內(nèi)出血（即NIHSS評(píng)分增加，且有頭痛、惡心嘔吐等臨床癥狀）和無癥狀顱內(nèi)出血（有出血轉(zhuǎn)化，但NIHSS評(píng)分未增加）。

1.4.2 預(yù)后 溶栓治療后3個(gè)月，采用mRS［14］評(píng)估患者預(yù)后，其中0分表示完全沒有癥狀；1分表示有輕微癥狀，但無明顯殘障，可完成之前的日?；顒?dòng)和基本工作；2分表示輕度殘障，不能完成之前的基本工作，但可完成日?；顒?dòng)；3分表示中度殘障，除走路外其他日?；顒?dòng)需他人協(xié)助；4分表示重度殘障，日常活動(dòng)需要他人協(xié)助；5分表示嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，需持續(xù)護(hù)理；6分表示死亡。其中mRS評(píng)分≤2分定義為預(yù)后良好，mRS評(píng)分＞2分定義為預(yù)后不良。

1.4.3 出血轉(zhuǎn)化和預(yù)后的可能影響因素 收集出血轉(zhuǎn)化和預(yù)后的可能影響因素：（1）人口學(xué)資料：性別、年齡；（2）腦血管病危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、高脂血癥及吸煙史（每天吸煙20支及以上，連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月及以上定義為有吸煙史）、飲酒史（累計(jì)飲酒6個(gè)月及以上定義為有飲酒史）；（3）基線及溶栓治療后24 h血壓；（4）基線空腹血糖；（5）發(fā)病至溶栓治療時(shí)間；（6）基線及溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分；（7）抗血小板藥物使用情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析（逐步法）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化影響因素的單因素分析 出血轉(zhuǎn)化組與無出血轉(zhuǎn)化組患者男性占比、年齡、有吸煙史、有飲酒史、基線舒張壓＞90 mm Hg、基線收縮壓＞140 mm Hg、溶栓治療后24 h舒張壓＞90 mm Hg者所占比例及高血壓、糖尿病、高脂血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；出血轉(zhuǎn)化組患者溶栓治療后24 h收縮壓＞140 mm Hg、基線空腹血糖＞5.6 mmol/L、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間＞3 h、基線NIHSS評(píng)分＞7分及溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分者所占比例高于無出血轉(zhuǎn)化組，使用抗血小板藥物者所占比例低于無出血轉(zhuǎn)化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化影響因素的單因素分析〔n（%）〕Table 1 Univariate analysis on influencing factors of hemorrhagic transformation in AIS patients complicated with atrial fibrillation treated by intravenous thrombolysis with alteplase

2.2 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化為因變量（賦值：否=0，是=1），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，溶栓治療后24 h收縮壓＞140 mm Hg、基線空腹血糖＞5.6 mmol/L、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間＞3 h、基線NIHSS評(píng)分＞7分及溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分是經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化影響因素的多因素Logsitic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of hemorrhagic transformation in AIS patients complicated with atrial fibrillation treated by intravenous thrombolysis with alteplase

2.3 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后影響因素的單因素分析 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者男性占比、有吸煙史、有飲酒史、基線舒張壓＞90 mm Hg、基線收縮壓＞140 mm Hg、溶栓治療后24 h舒張壓＞90 mm Hg、溶栓治療后24 h收縮壓＞140 mm Hg、使用抗血小板藥物者所占比例及高血壓、糖尿病、高脂血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；預(yù)后良好組患者年齡≥60歲、基線空腹血糖＞5.6 mmol/L、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間＞3 h、基線NIHSS評(píng)分＞7分和溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分者所占比例低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后影響因素的單因素分析〔n（%）〕Table 3 Univariate analysis on influencing factors of prognosis in AIS patients complicated with atrial fibrillation treated by intravenous thrombolysis with alteplase

2.4 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析 以預(yù)后為因變量（賦值：預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，基線空腹血糖＞5.6 mmol/L、溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分是經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表4 經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of prognosis in AIS patients complicated with atrial fibrillation treated by intravenous thrombolysis with alteplase

3 討論

出血轉(zhuǎn)化是AIS患者靜脈溶栓治療后的主要并發(fā)癥，其可使患者病情惡化，嚴(yán)重者甚至死亡［15］。出血轉(zhuǎn)化部位一般指梗死區(qū)域或梗死相鄰區(qū)域，出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生機(jī)制可能如下：狹窄和閉塞血管出現(xiàn)嚴(yán)重病變，致使梗死區(qū)域缺血、缺氧，從而導(dǎo)致血-腦脊液屏障通透性增加。而經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后，纖維蛋白激活又進(jìn)一步加劇了血-腦脊液屏障損傷程度，從而引發(fā)出血轉(zhuǎn)化［16-17］。因此，提前評(píng)估AIS患者出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)減少出血轉(zhuǎn)化及改善預(yù)后具有重要意義。

楊琨等［18］研究結(jié)果顯示，接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為15.5%。魏笑凡等［19］研究結(jié)果顯示，AIS患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為23.9%。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為45.0%（27/60），高于上述研究結(jié)果，分析其原因如下：本研究對(duì)象均為AIS合并心房顫動(dòng)患者，陶安陽等［20］研究指出，心房顫動(dòng)會(huì)增加AIS患者靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，主要原因?yàn)樾姆款潉?dòng)患者脫落的栓子成分較復(fù)雜，尤其是持續(xù)性心房顫動(dòng)脫落的陳舊機(jī)化栓子會(huì)到達(dá)顱內(nèi)動(dòng)脈，因此不會(huì)被溶栓藥物溶解，這使血管再通時(shí)間延長(zhǎng)，與此同時(shí)也增加了出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)［21-22］。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，溶栓治療后24 h收縮壓＞140 mm Hg、基線空腹血糖＞5.6 mmol/L、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間＞3 h及基線、溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分是經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因如下：（1）溶栓治療后24 h收縮壓升高。靜脈溶栓治療后血壓升高會(huì)損傷患者動(dòng)脈內(nèi)皮，破壞血管壁的完整性，增加其通透性，從而促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化［23-24］。杭小芳等［25］研究結(jié)果顯示，溶栓治療后收縮壓升高是AIS患者出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于血壓升高的AIS合并心房顫動(dòng)患者，靜脈溶栓治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化。（2）基線空腹血糖升高。血糖較高會(huì)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，不利于血-腦脊液屏障的維持；此外，血糖較高還會(huì)增加乳酸含量，從而改變細(xì)胞膜上的離子通道，增加血-腦脊液屏障的通透性，進(jìn)而增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)［26-27］。陳穎等［28］研究結(jié)果顯示，基線空腹血糖較高會(huì)增加嚴(yán)重AIS患者靜脈溶栓治療后癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率。王彬［29］研究結(jié)果顯示，高血糖是AIS患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于血糖較高的AIS合并心房顫動(dòng)患者，在積極溶栓治療前提下，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其血糖變化，保持血糖穩(wěn)定。（3）發(fā)病至溶栓治療時(shí)間較長(zhǎng)。發(fā)病至溶栓治療時(shí)間越長(zhǎng)，腦梗死病灶中央壞死區(qū)域越大，血-腦脊液屏障損傷越嚴(yán)重，而經(jīng)靜脈溶栓治療后閉塞的血管再通，血液通過損傷的血-腦脊液屏障滲出到血管外，從而導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化［30］。但患者發(fā)病至入院時(shí)間是臨床醫(yī)生所不能控制的，而入院至溶栓治療時(shí)間是臨床醫(yī)生能夠掌控的，因此針對(duì)AIS合并心房顫動(dòng)患者，應(yīng)盡量減少入院至溶栓治療時(shí)間，以降低出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（4）NIHSS評(píng)分較高。NIHSS評(píng)分是用于評(píng)估AIS患者神經(jīng)功能缺損的重要指標(biāo)，NIHSS評(píng)分越高提示梗死越嚴(yán)重。XU 等［31］研究結(jié)果顯示，基線NIHSS評(píng)分＞7分是AIS患者溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊涌濤等［32］研究結(jié)果顯示，溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且其是AIS患者靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于AIS合并心房顫動(dòng)患者，溶栓治療過程中要密切監(jiān)測(cè)其基本生命體征和神經(jīng)功能變化等，多次復(fù)查顱腦CT以便調(diào)整治療方案。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果還顯示，基線空腹血糖＞5.6 mmol/L、溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分是經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。許超等［33］通過分析經(jīng)靜脈溶栓治療的AIS患者臨床預(yù)后的影響因素發(fā)現(xiàn)，血壓升高、高基線NIHSS評(píng)分、溶栓治療時(shí)間延長(zhǎng)、大面積腦梗死均是影響患者預(yù)后的不良因素。徐七等［34］研究結(jié)果顯示，年齡、基線NIHSS評(píng)分及溶栓治療期間平均動(dòng)脈壓是AIS患者靜脈溶栓治療后預(yù)后的影響因素。

綜上所述，溶栓治療后24 h收縮壓＞140 mm Hg、基線空腹血糖＞5.6 mmol/L、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間＞3 h、基線及溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分是經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，基線空腹血糖＞5.6 mmol/L和溶栓治療后2 h NIHSS評(píng)分＞7分是經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS合并心房顫動(dòng)患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。但本研究仍存在一定局限：樣本量較小，且為單中心研究，結(jié)果可能存在一定偏倚，故需開展大樣本量、多中心研究驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：雷勇前進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；凌芳進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫及修訂論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；謝菊生、王維宇負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。