天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者的臨床療效研究

李志強(qiáng)，孫林海，高雅

腦梗死目前是我國(guó)居民的主要死亡原因之一，具有較高的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、病死率及致殘率［1］。有研究指出，我國(guó)腦梗死1年平均復(fù)發(fā)率為17.7%，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生存質(zhì)量，其中緊張型頭痛是影響腦梗死患者生活質(zhì)量的重要原因之一［2］。根據(jù)國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)的定義，緊張型頭痛主要表現(xiàn)為雙側(cè)枕位、額顳位或全頭壓痛、脹痛或發(fā)緊樣頭痛，輕度至中度，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，不因日常活動(dòng)而惡化，可伴有焦慮、失眠等癥狀，而焦慮、失眠又可加重頭痛，常造成緊張型頭痛慢性化［3］。目前，復(fù)發(fā)性腦梗死患者由于腦梗死反復(fù)發(fā)作，身心憔悴，常合并焦慮、失眠及緊張型頭痛，臨床上因病情、病因復(fù)雜，治療又較為棘手，有些患者出現(xiàn)止痛藥物濫用，部分患者常對(duì)治療喪失信心甚至放棄腦梗死的二級(jí)預(yù)防，導(dǎo)致腦梗死再發(fā)，但目前尚沒(méi)有較好的解決辦法，因而臨床上復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者的治療需求仍然十分強(qiáng)烈和普遍。

天智顆粒來(lái)源于中醫(yī)名方天麻鉤藤飲，天麻鉤藤飲可用于肝陽(yáng)偏亢、肝風(fēng)上擾所致的頭痛［4］、焦慮［5］、失眠多夢(mèng)［6］等病癥的治療，天智顆粒臨床上可用來(lái)治療肝陽(yáng)上亢的中風(fēng)引起的頭痛、焦慮、失眠［7-8］。加巴噴丁膠囊臨床上可用來(lái)治療緊張型頭痛［9］，但關(guān)于天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者的研究報(bào)道尚較少。本研究旨在探討天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊對(duì)復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者的臨床療效，以期為復(fù)發(fā)性腦梗死合并緊張型頭痛患者尋找合適的治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年6月—2020年12月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬商丘市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診治療的復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者68例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合復(fù)發(fā)性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；（2）符合緊張型頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（3）年齡50～80歲；（4）既往有2次腦梗死病史，且處于末次腦梗死后恢復(fù)期［11］；（5）可以正常溝通、交流；（6）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分＜7分；（7）患者或家屬簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重軀體疾??；（2）合并其他精神疾??；（3）有飲酒史（患者自述既往經(jīng)常飲酒和偶爾飲酒定義為有飲酒史）；（4）對(duì)本研究藥物不能耐受者。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬商丘市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予加巴噴丁膠囊（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H2010061301）進(jìn)行治療，根據(jù)病情給予100～300 mg/次，3次/d；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上采用天智顆粒（仲景宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040041）進(jìn)行治療，5.0 g/次，3次/d；所有患者治療4周。

1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) 用藥依從性差，自行更換或加用其他止痛藥物或助眠藥物；用藥期間發(fā)生其他疾病；未完成隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料 比較兩組患者一般資料，包括性別、年齡、病程、吸煙情況（每天吸煙≥1支且連續(xù)或累積吸煙≥6個(gè)月定義為吸煙）、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、高脂血癥發(fā)生情況、冠心病發(fā)生情況、降壓藥物使用情況、降糖藥物使用情況、降脂藥物使用情況、加巴噴丁膠囊用量。

1.4.2 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［12］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組患者治療后2周、治療后4周臨床療效。治愈：患者頭痛癥狀消失，且頭痛未再發(fā)作；顯效：患者頭痛癥狀明顯改善，且頭痛發(fā)作次數(shù)減少70%及以上；有效：患者頭痛癥狀有所改善，且頭痛發(fā)作次數(shù)減少30%～69%；無(wú)效：患者頭痛癥狀及發(fā)作次數(shù)較治療前無(wú)變化，甚至加重。

1.4.3 頭痛指標(biāo) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［12］，分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scales，VAS）評(píng)價(jià)患者頭痛程度，總分10分，得分越高表示疼痛越劇烈；同時(shí)統(tǒng)計(jì)患者頭痛發(fā)作頻率及伴隨癥狀評(píng)分，其中伴隨癥狀包括惡心、畏聲、畏光，有其中1項(xiàng)計(jì)1分。

1.4.4 焦慮指標(biāo) 分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）［13］評(píng)估患者焦慮情況，總分56分，得分越高表示患者焦慮程度越重。

1.4.5 睡眠質(zhì)量指標(biāo) 分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表［14］評(píng)價(jià)患者睡眠質(zhì)量。PSQI量表包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能7個(gè)維度共18個(gè)條目，各維度按0～3分計(jì)分，共計(jì)21分，得分越高表示患者睡眠質(zhì)量越差。

1.4.6 不良反應(yīng) 觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嗜睡、眩暈、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)比較采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組中因不能按時(shí)隨訪各有5例患者脫落，最終每組入組29例患者。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙者所占比例、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、降壓藥物使用率、降糖藥物使用率、降脂藥物使用率、加巴噴丁膠囊用量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患者治療后2周、治療后4周臨床療效比較 觀察組患者治療后2周、治療后4周臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.3 兩組患者不同時(shí)間頭痛指標(biāo)比較 治療方法與時(shí)間在VAS評(píng)分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法與時(shí)間在頭痛發(fā)作頻率、伴隨癥狀評(píng)分上不存在交互作用（P＞0.05）。治療方法在VAS評(píng)分、伴隨癥狀評(píng)分上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）；治療方法在頭痛發(fā)作頻率上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。時(shí)間在VAS評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率、伴隨癥狀評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率及治療后4周伴隨癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后4周VAS評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率分別低于本組治療后2周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療后4周伴隨癥狀評(píng)分低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后2周、治療后4周伴隨癥狀評(píng)分分別低于本組治療前，治療后4周伴隨癥狀評(píng)分低于本組治療后2周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間頭痛指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of headache indexes between the two groups at different time

表3 兩組患者不同時(shí)間頭痛指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of headache indexes between the two groups at different time

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05；與本組治療后2周比較，cP＜0.05；VAS=視覺(jué)模擬評(píng)分法

組別 例數(shù) VAS評(píng)分（分） 頭痛發(fā)作頻率（次/10 d） 伴隨癥狀評(píng)分（分）治療前 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后2周 治療后4周對(duì)照組 29 6.4±1.3 5.1±0.9b 3.1±0.7b 6.0±1.2 4.9±1.7b 2.3±0.9bc 0.8±0.4 0.6±0.5 0.3±0.5b觀察組 29 6.7±1.1 4.6±0.6ab 2.6±0.7abc 5.7±1.1 4.0±1.3ab 1.9±0.8abc 0.7±0.5 0.4±0.5b 0.1±0.4abc F 值 F交互=10.150，F(xiàn)組間=1.308，F(xiàn)時(shí)間=595.101 F交互=0.925，F(xiàn)組間=6.389，F(xiàn)時(shí)間=186.259 F交互=0.845，F(xiàn)組間=3.977，F(xiàn)時(shí)間=27.155 P 值 P交互＜0.001，P組間=0.258，P時(shí)間＜ 0.001 P交互=0.399，P組間=0.014，P時(shí)間＜0.001 P交互=0.432，P組間=0.051，P時(shí)間＜0.001

2.4 兩組患者不同時(shí)間焦慮指標(biāo)比較 治療方法與時(shí)間在HAMA評(píng)分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時(shí)間在HAMA評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評(píng)分分別低于本組治療前，治療后4周HAMA評(píng)分分別低于本組治療后2周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不同時(shí)間焦慮指標(biāo)（HAMA評(píng)分）比較Table 4 Comparison of anxiety indexes（HAMA score） between the two groups at different time

2.5 兩組患者不同時(shí)間睡眠質(zhì)量指標(biāo)比較 治療方法與時(shí)間在PSQI量表評(píng)分上不存在交互作用（P＞0.05）；治療方法、時(shí)間在PSQI量表評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評(píng)分分別低于本組治療前，治療后4周PSQI量表評(píng)分分別低于本組治療后2周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不同時(shí)間睡眠質(zhì)量指標(biāo)（PSQI量表評(píng)分）比較Table 5 Comparison of sleep quality indexes（PSQI scale score）between the two groups at different time

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

目前緊張型頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但緊張型頭痛、焦慮情緒與失眠互相促進(jìn)。有研究顯示，緊張型頭痛患者顱骨肌肉中活躍的肌筋膜觸發(fā)點(diǎn)與普遍的較低的疼痛壓力閾值有關(guān)［15］，而焦慮情緒可降低疼痛壓力閾值，放大疼痛癥狀［16-17］；緊張型頭痛可誘發(fā)失眠，失眠也可引發(fā)緊張型頭痛［18］。因此，國(guó)內(nèi)外緊張型頭痛相關(guān)指南均支持鎮(zhèn)痛及治療焦慮、失眠有助于緊張型頭痛患者的治療［3，19］。

筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性腦梗死患者恢復(fù)期內(nèi)也常合并緊張型頭痛、焦慮和失眠，三者互相促進(jìn)，治療比較棘手，如不及時(shí)治療，常導(dǎo)致緊張型頭痛慢性化。有研究顯示，腦梗死后遺癥期慢性頭痛以緊張型頭痛最多［20］。臨床上，頭痛常嚴(yán)重影響復(fù)發(fā)性腦梗死患者的生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量和心理狀態(tài)，甚至部分患者因?yàn)轭^痛擔(dān)心自己發(fā)生腦出血而停止進(jìn)行抗血小板聚集治療，進(jìn)而可能導(dǎo)致腦梗死復(fù)發(fā)，然而目前并沒(méi)有行之有效的治療方法。天智顆粒來(lái)源于中醫(yī)名方天麻鉤藤飲，具有平肝息風(fēng)、清熱活血、補(bǔ)益肝腎的作用，該方是中醫(yī)治療肝陽(yáng)偏亢、肝風(fēng)上擾所致頭痛的名方，臨床上加減以后可用來(lái)治療緊張型頭痛［21］、偏頭痛［22］及各種慢性頭痛［23］。實(shí)驗(yàn)研究顯示，天麻鉤藤散對(duì)硝酸甘油致慢性偏頭痛大鼠有止痛作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血漿與疼痛相關(guān)的一氧化氮、內(nèi)皮素、5-羥色胺和降鈣素基因相關(guān)肽有關(guān)［24］。《中華人民共和國(guó)藥典2020年版一部》［25］顯示，天智顆粒可用于肝陽(yáng)上亢型中風(fēng)引起的智能減退、記憶力差、思維遲緩、定向力差、計(jì)算力差、理解多誤、頭暈?zāi)垦！㈩^痛、煩躁易怒、失眠、口苦咽干、腰膝酸軟等，臨床上可用來(lái)治療腦梗死［26］、血管性癡呆［27-28］和偏頭痛［29］等。加巴噴丁膠囊具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的作用，臨床上可用來(lái)治療緊張型頭痛，因此本研究采用天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后2周、治療后4周臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者的療效確切。觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率及治療后4周伴隨癥狀評(píng)分低于對(duì)照組；對(duì)照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率分別低于本組治療前；觀察組患者治療后4周VAS評(píng)分、頭痛發(fā)作頻率分別低于本組治療后2周；對(duì)照組患者治療后4周伴隨癥狀評(píng)分低于本組治療前；觀察組患者治療后2周、治療后4周伴隨癥狀評(píng)分分別低于本組治療前，治療后4周伴隨癥狀評(píng)分低于本組治療后2周；提示天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊可以減輕復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者頭痛程度，減少頭痛發(fā)作頻率及伴隨癥狀。觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評(píng)分低于對(duì)照組；對(duì)照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評(píng)分分別低于本組治療前，治療后4周HAMA評(píng)分分別低于本組治療后2周；觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評(píng)分低于對(duì)照組；對(duì)照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評(píng)分分別低于本組治療前，治療后4周PSQI量表評(píng)分分別低于本組治療后2周；提示天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊可以緩解復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者焦慮程度，改善睡眠質(zhì)量，提高生活質(zhì)量。兩組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，提示天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者的安全性較好。

綜上所述，天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者的療效確切，其可減輕患者頭痛程度，減少頭痛發(fā)作頻率及伴隨癥狀，緩解患者焦慮程度，改善睡眠質(zhì)量，且安全性好。但本研究樣本量較小，且所納入的復(fù)發(fā)性腦梗死恢復(fù)期緊張型頭痛患者NIHSS評(píng)分較低，可能存在選擇偏倚。

作者貢獻(xiàn)：李志強(qiáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究實(shí)施，撰寫(xiě)論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；孫林海、高雅進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析。

本文無(wú)利益沖突。