新型抗癲癇藥物對新診斷青年男性癲癇患者性激素及性功能的影響研究

凌秀明，龍海，秦培英，潘明明，李星虹，鄧海英

癲癇是一種大腦神經(jīng)元異常放電而引起短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的臨床綜合征。我國活動(dòng)性癲癇患者較多，每年新發(fā)人數(shù)不斷增加，已成為社會(huì)公共問題之一［1］。目前臨床多采用抗癲癇藥物（AEDs）進(jìn)行對癥治療，但由于癲癇的病理生理機(jī)制較復(fù)雜，患者需長期服用AEDs，部分頑固性癲癇患者需大劑量服用AEDs，因AEDs的藥代動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，其不良反應(yīng)較多。既往臨床多關(guān)注AEDs對肝腎功能的影響，隨著人民群眾健康意識(shí)的加強(qiáng)，研究者逐漸開始關(guān)注AEDs對生殖功能的影響［2-5］。但相關(guān)研究的結(jié)論存在較大爭議。本研究旨在探討新型AEDs對新診斷青年男性癲癇患者性激素及性功能的影響，以為有生育需求的男性癲癇患者在選擇AEDs治療時(shí)提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2016—2019年欽州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的新診斷青年男性癲癇患者200例，均符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次確診，既往未服用過AEDs；（2）年齡18～44歲；（3）有正常性伴侶者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個(gè)月內(nèi)服用激素、可能影響性激素水平、抗焦慮抑郁類、改善性功能類藥物者；（2）合并肝腎功能障礙者；（3）有先天性器官功能異常者；（4）合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未能配合完成相關(guān)檢查者；（2）失訪者：（3）對本研究藥物過敏者：（4）中途更換治療方案者；（5）中途自行停藥者。本研究經(jīng)欽州市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者和/或家屬對本研究知情并均簽署知情同意書。

1.2 治療與分組 患者入院后完善相關(guān)檢查后，基于其癲癇發(fā)作類型隨機(jī)給予口服奧卡西平（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040192）600～1 200 mg/d，拉莫三嗪（三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050596）100～200 mg/d，左乙拉西坦（浙江普洛康裕制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20193256）1 000～4 000 mg/d，托吡酯（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020557）100～200 mg/d，均為單藥治療。將其中服用奧卡西平者分為A組，服用拉莫三嗪者分為B組，服用左乙拉西坦者分為C組，服用托吡酯者分為D組，各50例。

1.3 資料收集 （1）收集患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、婚姻狀況、生育情況、治療前6個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作次數(shù)。（2）分別于患者治療前及治療后6、12個(gè)月采集其清晨空腹靜脈血，應(yīng)用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測催乳素（PRL）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）水平。（3）分別采用國際勃起功能指數(shù)5（IIEF-5）［7］、早泄診斷工具（PEDT）［8］評估患者性功能，IIEF-5評分越高表明勃起功能越好，PEDT評分越高表明早泄現(xiàn)象越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用雙因素重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 A組中脫落8例，其中失訪4例、更換治療方案2例、自行停藥2例，最終納入42例；B組中脫落7例，其中失訪3例、自行停藥2例、更換治療方案1例、出現(xiàn)皮疹1例，最終納入43例；C組中脫落4例，其中更換治療方案2例、失訪1例、自行停藥1例，最終納入46例；D組中脫落10例，其中更換治療方案5例、失訪2例、自行停藥2例、出現(xiàn)皮疹1例，最終納入40例。四組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、婚姻狀況、生育狀況、治療前6個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 四組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data in the four groups

2.2 四組患者治療前及治療后6、12個(gè)月性激素水平比較 時(shí)間與治療方法在LH水平上存在交互作用（P＜0.05），在PRL、FSH、T、E2水平上無交互作用（P＞0.05）；治療方法在PRL、FSH、LH、T水平上主效應(yīng)顯著（P＜0.05），在E2水平上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）；時(shí)間在PRL、FSH、LH水平上主效應(yīng)顯著（P＜0.05），在T、E2水平上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）。A組患者治療后6、12個(gè)月FSH水平及治療后12個(gè)月LH、T水平分別高于本組治療前，治療后12個(gè)月FSH水平高于本組治療后6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者治療后6、12個(gè)月T水平分別高于本組治療前，治療后12個(gè)月T水平高于本組治療后6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者治療后6、12個(gè)月PRL水平分別低于本組治療前，LH水平分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者治療后12個(gè)月PRL水平低于本組治療后6個(gè)月，LH水平高于本組治療后6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.B、C、D組患者治療后12個(gè)月FSH水平低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者治療后12個(gè)月T水平高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者治療后6、12個(gè)月PRL水平低于A、B、C組，LH水平高于A、B、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者治療后12個(gè)月T水平低于A、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組患者治療前及治療后6、12個(gè)月性激素水平比較（±s）Table 2 Comparison of sex hormone level in the four groups before treatment and 6，12 months after treatment

表2 四組患者治療前及治療后6、12個(gè)月性激素水平比較（±s）Table 2 Comparison of sex hormone level in the four groups before treatment and 6，12 months after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療后6個(gè)月比較，bP＜0.05；與A組比較，cP＜0.05；與B組比較，dP＜0.05；與C組比較，eP＜0.05；PRL=催乳素，F(xiàn)SH=卵泡刺激素，LH=促黃體生成素，T=睪酮，E2=雌二醇

組別 例數(shù) PRL（mU/L）FSH（mU/ml ）治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月A 組 42 189.48±42.63 185.14±56.28 179.15±67.20 2.78±0.96 3.21±1.01a 3.66±1.02ab B 組 43 190.52±48.12 187.66±53.62 180.47±62.51 2.82±0.85 2.79±0.90 3.01±1.01c C 組 46 189.24±43.65 185.53±53.62 178.74±65.93 2.81±0.96 2.78±0.51 3.03±0.93c D 組 40 192.03±38.72 162.42±31.87acde 149.18±26.42abcde 2.84±0.82 2.79±0.83 3.02±1.04c F 值 F交互=1.161，F(xiàn)組間=5.569，F(xiàn)時(shí)間=3.511 F交互=1.549，F(xiàn)組間=7.657，F(xiàn)時(shí)間=4.411 P 值 P交互=0.326，P組間=0.004，P時(shí)間=0.015 P交互=0.160，P組間＜ 0.001，P時(shí)間=0.005組別 LH（mU/ml） T（nmol/L） E2（pmol/L）治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月A 組 2.42±0.82 2.63±0.88 2.86±0.93a 16.78±3.58 17.62±4.24 18.84±4.72a 102.15±28.52 103.74±31.41 103.15±26.78 B 組 2.47±0.79 2.51±0.83 2.79±0.98 16.98±3.63 16.99±3.95 17.92±3.45 100.70±31.87 104.52±30.93 102.48±31.32 C 組 2.48±0.82 2.66±0.97 2.69±0.71 16.39±3.66 18.03±4.62a 20.01±5.93abd 100.15±26.47 102.10±30.40 106.55±27.85 D 組 2.37±0.63 3.34±1.02acde 4.08±1.21abcde 16.53±3.92 16.74±5.37 17.69±5.12ce 103.69±32.48 102.78±31.28 102.12±36.23 F值 F交互=6.515，F(xiàn)組間=24.070，F(xiàn)時(shí)間=16.390 F交互=0.858，F(xiàn)組間=8.524，F(xiàn)時(shí)間=1.704 F交互=0.180，F(xiàn)組間=0.193，F(xiàn)時(shí)間=0.005 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互=0.526，P組間＜ 0.001，P時(shí)間=0.165 P交互=0.982，P組間=0.825，P時(shí)間=0.999

2.3 四組患者治療前及治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分、PEDT評分比較 時(shí)間與治療方法在IIEF-5評分、PEDT評分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時(shí)間在IIEF-5評分、PEDT評分上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）。A、B組患者治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分分別高于本組治療前，PEDT評分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分分別低于本組治療前，PEDT評分分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A、B組患者治療后12個(gè)月IIEF-5評分分別高于本組治療后6個(gè)月，PEDT評分分別低于本組治療治療后6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者治療后12個(gè)月IIEF-5評分低于本組治療后6個(gè)月，PEDT評分高于本組治療后6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B、C、D組患者治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分低于A組，PEDT評分高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。C、D組患者治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分低于B組，PEDT評分高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。D組患者治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分低于C組，PEDT評分高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 四組患者治療前及治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分、PEDT評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of scores of IIEF-5，PEDT in the four groups before treatment and 6，12 months after treatment

表3 四組患者治療前及治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分、PEDT評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of scores of IIEF-5，PEDT in the four groups before treatment and 6，12 months after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療后6個(gè)月比較，bP＜0.05；與A組比較，cP＜0.05；與B組比較，dP＜0.05；與C組比較，eP＜0.05；IIEF-5=國際勃起功能指數(shù)5，PEDT=早泄診斷工具

PEDT評分治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月A 組 42 17.4±5.7 19.2±3.4a 21.3±2.4ab 7.0±1.9 5.7±1.4a 5.0±1.0ab B 組 43 17.3±5.4 18.5±3.3ac 19.7±2.8abc 7.1±1.1 6.1±1.1ac 5.5±1.1abc C 組 46 17.3±4.1 17.7±3.2cd 18.3±3.6cd 7.0±1.0 7.1±2.0cd 7.1±2.4cd D 組 40 17.5±4.2 15.8±2.5acde 15.4±3.8abcde 7.0±1.0 7.7±1.1acd 7.9±1.2abcde F 值 F交互=4.643，F(xiàn)組間=5.098，F(xiàn)時(shí)間=14.460 F交互=9.831，F(xiàn)組間=7.896，F(xiàn)時(shí)間=32.650 P 值 P交互＜0.001，P組間=0.006，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜ 0.001，P時(shí)間＜ 0.001組別 例數(shù) IIEF-5評分

3 討論

男性癲癇患病率高于女性，且更易出現(xiàn)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)障礙［9］。男性癲癇患者性功能障礙發(fā)生率高于30%，性功能減退風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的5倍，生育率低于健康人群的30%，這與疾病本身、患者的心理生理狀況、抗癲癇治療手段等諸多因素有關(guān)［10］。目前，臨床針對癲癇仍以藥物治療為主，AEDs包括肝酶誘導(dǎo)型AEDs、肝酶抑制型AEDs、新型AEDs等。肝酶誘導(dǎo)型AEDs需要誘導(dǎo)肝P450酶系統(tǒng)，促進(jìn)性激素結(jié)合球蛋白，促使T向E2轉(zhuǎn)化，降低T水平，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)來影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，進(jìn)而影響性激素水平及生殖功能［11］。肝酶抑制型AEDs也被證實(shí)可通過影響促性腺激素釋放激素的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)而影響LH和FSH等性激素水平，進(jìn)而影響患者的生殖功能［12-13］。以奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯為代表的新型AEDs已逐漸應(yīng)用于臨床，其除可導(dǎo)致肝腎功能損傷等不良反應(yīng)外，長期服用新型AEDs是否會(huì)影響生殖功能成為男性癲癇患者及其家屬關(guān)注的重點(diǎn)問題，尤其是有生育需求者。

奧卡西平可通過抑制電壓依賴性的鈉離子通道、增加細(xì)胞鉀離子通道傳導(dǎo)性來調(diào)節(jié)高電位進(jìn)而激活鈣離子通道。有研究表明，奧卡西平作用于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元時(shí)可激發(fā)下丘腦釋放促性腺激素釋放激素，從而促進(jìn)垂體分泌并釋放大量的FSH、LH，LH水平升高可促使睪丸合成大量T，提高人體的興奮性，從而改善性功能［14］。本研究結(jié)果顯示，A組患者治療后6、12個(gè)月FSH水平及治療后12個(gè)月LH、T水平分別高于本組治療前，治療后12個(gè)月FSH水平高于本組治療后6個(gè)月，治療后12個(gè)月IIEF-5評分分別高于本組治療前及治療后6個(gè)月，PEDT評分分別低于本組治療前及治療后6個(gè)月，與LUEF等［15］研究結(jié)果一致，可見奧卡西平可有效改善新診斷青年男性癲癇患者的性激素水平，進(jìn)而改善性功能。

本研究結(jié)果顯示，B組患者治療前及治療后6、12個(gè)月性激素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但B組患者治療后12個(gè)月IIEF-5評分分別高于本組治療前及治療后6個(gè)月，PEDT評分分別低于本組治療前及治療后6個(gè)月。拉莫三嗪可通過選擇性阻斷神經(jīng)元鈉離子通道，抑制突觸前膜興奮遞質(zhì)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）釋放，減少大腦異常放電，進(jìn)而控制癲癇發(fā)作，還可穩(wěn)定情緒［16］，這可能是本研究B組患者治療后性激素水平無明顯改變而性功能改善的原因。

左乙拉西坦是一種吡咯烷酮類衍生物AEDS，可通過與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A結(jié)合而抑制癇性放電及高電壓激活的鈣離子通道，下調(diào)γ-氨基丁酸（GABA）受體。本研究結(jié)果顯示，C組患者治療后6、12個(gè)月T水平分別高于本組治療前，治療后12個(gè)月T水平高于本組治療后6個(gè)月，但C組患者治療前與治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分、PEDT評分間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明左乙拉西坦可影響新診斷青年男性癲癇患者T水平，但其對性功能的影響不大。有研究發(fā)現(xiàn)，長期服用左乙拉西坦可影響T水平，但對其他性激素影響不大［17］，本研究結(jié)果與之一致。另有研究表明，長期服用左乙拉西坦可影響甲狀腺激素水平，誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)，使患者出現(xiàn)焦慮、脾氣暴躁、興奮、易激動(dòng)等情緒，進(jìn)而影響性功能［18］。但本研究未監(jiān)測新診斷青年男性癲癇患者甲狀腺激素水平，且樣本量較小，后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量，同時(shí)監(jiān)測甲狀腺激素水平以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。

托吡酯是一種氨基磺酸酯取代的單糖，可阻斷鈉離子通道，在GABA受體非苯二氮卓位點(diǎn)上增加γ-GABA活性，通過下丘腦-垂體-性腺軸而影響垂體和性腺的生理功能，進(jìn)而參與激素的分泌調(diào)節(jié)。GABA是垂體分泌LH的促進(jìn)因子，同時(shí)是PRL分泌的抑制因子，而托吡酯可通過增加GABA活性而導(dǎo)致PRL水平下降、LH水平升高，PRL水平下降又可通過負(fù)反饋機(jī)制促進(jìn)下丘腦對GnRH的分泌，導(dǎo)致FSH、LH水平升高，進(jìn)而增加人體興奮性，改善性功能［13］。其次，AEDs改善癲癇癥狀后，患者心理精神狀態(tài)及性激素水平也會(huì)相應(yīng)改善。本研究結(jié)果顯示，D組患者治療后6、12個(gè)月PRL水平分別低于本組治療前，LH水平分別高于本組治療前；D組患者治療后12個(gè)月PRL水平低于本組治療后6個(gè)月，LH水平高于本組治療后6個(gè)月；D組患者治療后12個(gè)月IIEF-5評分分別低于本組治療前及治療后6個(gè)月，PEDT評分分別高于本組治療前及治療后6個(gè)月，與劉津毓等［19］研究結(jié)果一致，分析原因可能與托吡酯的藥理作用有關(guān)：一方面，托吡酯可通過抑制碳酸酐酶活性而干擾血管活性腸肽和一氧化氮生成，降低海綿體充血量，進(jìn)而影響性功能［20］；另一方面，托吡酯可拮抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體拮抗位點(diǎn)，降低神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而導(dǎo)致性功能障礙［21］。

本研究結(jié)果還顯示，B、C、D組患者治療后12個(gè)月FSH水平低于A組，C組患者治療后12個(gè)月T水平高于B組，D組患者治療后6、12個(gè)月PRL水平低于A、B、C組，LH水平高于A、B、C組；D組患者治療后12個(gè)月T水平低于A、C組。B、C、D組患者治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分低于A組，PEDT評分高于A組；C、D組患者治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分低于B組，PEDT評分高于B組；D組患者治療后6、12個(gè)月IIEF-5評分低于C組，PEDT評分高于C組。提示對有生育需求的青年男性癲癇患者可優(yōu)先考慮采用奧卡西平治療。

綜上所述，針對新診斷青年男性癲癇患者，奧卡西平可升高其FSH、LH、T水平，進(jìn)而改善性功能；拉莫三嗪對其性激素可能無影響，但對性功能有一定改善作用；左乙拉西坦可升高其T水平，但對性功能可能無影響；托吡酯可降低其PRL水平、升高其LH水平，可能會(huì)引起性功能下降或性功能障礙。因此，建議有生育需求的青年男性癲癇患者優(yōu)先考慮采用奧卡西平治療。但本研究僅隨訪了12個(gè)月，且樣本量較小，結(jié)論可能存在偏倚，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間來進(jìn)一步明確新型AEDs對青年男性癲癇患者性激素及性功能的影響。

作者貢獻(xiàn)：凌秀明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；凌秀明、龍海、秦培英、潘明明、李星虹、鄧海英進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析；凌秀明、龍海進(jìn)行結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。