大環(huán)內酯類耐藥肺炎支原體肺炎伴肺實變患兒的臨床特征

張麗君，安淑華，王艷艷，張 曼，侯 偉，田利遠，馬衛(wèi)申

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae, MP)在兒童社區(qū)獲得性肺炎感染病原體中占40%[1]，肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)導致的后遺癥和肺外并發(fā)癥可危及患兒生命[2]。目前兒童MP感染治療首選大環(huán)內酯類藥物[3-4]。但近年來國內外多項研究顯示，MP對大環(huán)內酯類抗生素出現耐藥且有增多趨勢[5-7]，從而導致大環(huán)內酯類抗生素治療效果不佳，特別是對于合并有肺實變的患兒療效更差[8]。但大環(huán)內酯類耐藥肺炎支原體肺炎(macrolide resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia, MRMPP)患兒的臨床特點及大環(huán)內酯類抗生素的療效有待進一步研究。因此，本研究對伴發(fā)肺實變MPP患兒的臨床資料進行分析，旨在了解MP的耐藥情況，分析伴發(fā)肺實變MRMPP的臨床特點和治療轉歸。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年8月—2016年12月河北省兒童醫(yī)院呼吸一科收治的MPP伴肺實變患兒。①納入標準：所有患兒均符合第7版《實用兒科學》MPP診斷標準[9]；胸部CT顯示大片肺實變(占據1個或以上肺段范圍)；均行纖維支氣管鏡診療；肺泡灌洗液行MP核酸及耐藥突變位點檢測。②排除標準：肺炎恢復期時入院者(體溫穩(wěn)定1周以上，無臨床癥狀)；有基礎疾病者；臨床資料不全者。最終本研究納入199例MPP伴肺實變患兒作為研究對象，以肺泡灌洗液檢測MP是否為大環(huán)內酯類耐藥為標準，將入選病例分為耐藥組160例和敏感組39例。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患兒監(jiān)護人均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2耐藥基因檢測 形成肺實變的MPP患兒入院后行纖維支氣管鏡診療，留取肺泡灌洗液，采用MP核酸及耐藥突變位點檢測試劑盒(江蘇默樂生物科技有限公司)行MP-DNA和大環(huán)內酯類藥物耐藥基因檢測。試劑盒采用PCR結合Taqman熒光探針技術，針對P1基因保守區(qū)設計引物探針檢測MP，針對23rRNA基因突變位點設計引物探針檢測A2063G和A2064G突變。按說明書流程進行操作和結果判讀。

1.3治療原則 MPP患兒入院后均予阿奇霉素10 mg/(kg·d)靜脈滴注，連用7 d，間隔3 d，第2個療程相同劑量連用5 d。對于阿奇霉素治療7 d無效，病情進展迅速者加用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～4 mg/(kg·d)靜脈滴注。

1.4觀察指標 記錄患兒性別、年齡、入院前病程、入院前是否應用大環(huán)內酯類藥物、有無胸腔積液、有無肺外并發(fā)癥，入院24 h內外周血白細胞(WBC)、中性粒細胞比例(N%)、C反應蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)，混合感染情況，支氣管鏡下表現，是否應用糖皮質激素治療、糖皮質激素治療時間和劑量，熱程及住院時間。

2 結果

2.1MRMPP的臨床特點 與敏感組比較，耐藥組的性別、年齡、入院前病程、入院前使用大環(huán)內酯類藥物、WBC、N%、CRP、胸腔積液發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；耐藥組LDH水平高于敏感組，熱程和住院時間長于敏感組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組肺外并發(fā)癥主要表現為皮疹、肝功能損傷，其中耐藥組肝功能損傷8例，皮疹3例；敏感組肝功能損傷1例，無皮疹并發(fā)癥。兩組之間肺外并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組混合感染主要病原體為病毒，其次為細菌。合并病毒感染31例，共檢出病毒35株，依次為鼻病毒18株、流感病毒8株、呼吸道合胞病毒3株、副流感病毒3株、冠狀病毒2株、腺病毒1株。合并細菌感染6例，共檢出細菌6株，依次為肺炎鏈球菌3株、流感嗜血桿菌2株、溶血葡萄球菌1株。兩組之間混合感染情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組肺炎支原體肺炎伴肺實變患兒的臨床資料比較

2.2MRMPP鏡下表現 本組患兒鏡下可見支氣管黏膜充血水腫、黏性分泌物、黏液栓阻塞、塑型性痰栓、炎性狹窄、管腔閉塞、支氣管擴張等表現。兩組鏡下出現黏液栓阻塞的比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肺炎支原體肺炎伴肺實變患兒支氣管鏡下改變比較[例(%)]

2.3MRMPP糖皮質激素應用情況 兩組在是否應用糖皮質激素治療比例以及糖皮質激素療程方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。耐藥組94例應用糖皮質激素治療患兒中甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量>2 mg/(kg·d)者15例(16.0%)，敏感組19例應用糖皮質激素治療患兒中有1例(5.3%)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.737，P=0.390)。

表3 兩組肺炎支原體肺炎伴肺實變患兒糖皮質激素應用比較

3 討論

近年來，兒童MP感染率明顯上升，對大環(huán)內酯類抗生素的耐藥率亦逐漸增加[10]。劉楊[11]的相關報道顯示，2005—2008年上海地區(qū)兒童MPP對大環(huán)內酯類耐藥的比例為83%；2008—2012年北京耐大環(huán)內酯類MP的檢出率由68.9%上升至90%，最高達98.4%[12]。本研究共納入199例形成肺實變的MPP患兒，其中耐藥者160例，占80.4%，與既往研究相符，可見MPP的耐藥率較高?？紤]其原因：一是大環(huán)內酯類抗生素在兒童中的過度應用導致耐藥菌株的產生，二是大環(huán)內酯類抗生素的應用抑制了敏感菌株的生長。

多項研究發(fā)現，MRMPP在性別、年齡、肺外并發(fā)癥、外周血WBC和CRP等方面與大環(huán)內酯類藥物敏感(MS)的MPP無明顯區(qū)別[13-15]。本研究發(fā)現，耐藥組在性別、年齡、WBC、N%、CRP水平、胸腔積液、肺外并發(fā)癥、混合感染方面與敏感組比較無顯著區(qū)別，與既往研究相符。說明MRMPP單從某一項臨床特征無法鑒別。本研究結果顯示，耐藥組LDH水平及支氣管鏡下黏液栓阻塞比例較敏感組高。既往研究發(fā)現，LDH升高是MPP患兒氣道黏液栓形成的危險因素[16-17]。LDH與白細胞介素-18密切相關，白細胞介素-18是一種典型的Th1類細胞因子，能刺激Th1介導的免疫應答[18]。以上結論證實MRMPP存在更強的免疫反應，強烈的免疫反應致使氣道黏膜損傷，分泌物增多，形成黏液栓堵塞。因此，當MRMPP形成肺實變時應及時行支氣管鏡治療清除黏液栓，避免氣道狹窄及閉塞的發(fā)生。

MRMPP的治療是一個需要重新認識和評估的現實問題，耐藥可以導致治療困難、病程延長，但尚不足以影響治療結局[19]。本研究中，兩組均應用阿奇霉素治療，結果耐藥組熱程和住院時間較敏感組顯著延長，說明MP的耐藥性對臨床的治療效果有一定的影響。但兩組多數預后良好，未出現嚴重肺外并發(fā)癥，管腔閉塞、支氣管擴張等后遺癥少見且無統(tǒng)計學差異。阿奇霉素對MRMPP仍有一定的治療效果，這一現象可能因為MP的耐藥性檢測均為體外實驗，而體內生長環(huán)境與體外實驗環(huán)境不同，導致耐藥性結果與臨床治療結果不相符[20]；另外，大環(huán)內酯類藥物還具有非特異性抗炎及免疫調節(jié)作用[21-22]。本研究發(fā)現，耐藥組與敏感組在是否應用糖皮質激素治療方面比較無差異；應用糖皮質激素治療的病例中，兩組在治療療程及劑量上比較同樣沒有差異。說明感染大環(huán)內酯類耐藥MP不是應用糖皮質激素治療的指征，應根據病情嚴重程度進行選擇，與Yang等[23]和Narita[24]觀點一致。MRMPP應用糖皮質激素治療的時機、劑量和療程尚需進一步大樣本、多中心的研究證實。

綜上所述，大環(huán)內酯類耐藥MP感染率在我國兒童中較高，伴肺實變MRMPP患兒發(fā)熱、住院時間長，LDH可升高，易形成黏液栓；可應用大環(huán)內酯類藥物治療，同時根據病情嚴重程度選擇是否加用糖皮質激素治療；應及時予支氣管鏡治療清除黏液栓，防止支氣管閉塞等后遺癥的發(fā)生。