沙庫巴曲纈沙坦對心室重構(gòu)研究新進展

王如欣 王婷婷 謝萍

摘要：沙庫巴曲纈沙坦由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)抑制劑纈沙坦構(gòu)成，相關動物和臨床試驗發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦可通過增強利鈉肽系統(tǒng)，抑制交感神經(jīng)和腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)等作用逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善患者預后?，F(xiàn)就沙庫巴曲纈沙坦在心室重構(gòu)方面的作用機制和研究進展作一總結(jié)，提高對心室重構(gòu)研究的認識，為臨床治療提供一種新思維。

關鍵詞：沙庫巴曲纈沙坦;腦啡肽酶抑制劑;心室重構(gòu);心力衰竭;心肌梗死

中圖分類號：R542.2;R541.6文獻標志碼：A

心室重構(gòu)（ventrieular remodeling，VR）是由心血管疾病引起分子、細胞和間質(zhì)的變化從而導致心臟結(jié)構(gòu)、幾何形態(tài)和功能發(fā)生改變，主要是心血管疾病患者左心室（1efl ventricular，LV）發(fā)生的心肌修復和功能代償及繼發(fā)的病理生理反應，是一種病理性重構(gòu)。心室重構(gòu)與心室功能障礙和惡性心律失常相關從而嚴重影響患者的預后，因此有效抑制心室重構(gòu)成為改善心血管疾病患者預后的主要手段之一。治療心衰的里程碑式藥物沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）的具有增強利鈉肽（na-triuretic peptide，NP）系統(tǒng)，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympa-thetie nervous system，SNS）和腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldos-terone system，RAAS）的作用，多項動物實驗和臨床試驗表明其可以在早期有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而改善預后。現(xiàn)就LCZ696在心室重構(gòu)方面的作用機制和研究進展作一綜述。

1心室重構(gòu)的機制

心室重構(gòu)最初是為了減少心室壁應力并暫時保護心泵功能，最終演變成惡性的適應性改變，導致了心衰和死亡。心室重構(gòu)包括心室的擴張，室壁瘢痕形成，左心室形狀的幾何變化以及細胞成分、信號分子、細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）和神經(jīng)激素之間復雜的病理生理相互作用。

1.1炎性細胞因子的作用

相關疾病引起心肌細胞損傷或死亡，導致炎癥細胞涌人，破壞了有助于維持心室形狀的膠原支架，使得損傷或壞死區(qū)心肌局部變薄和擴張。成纖維細胞也被引導到心肌損傷部位，并開始沉積新的膠原基質(zhì)，導致瘢痕形成。

1.2血流動力學

損傷區(qū)瘢痕形成后非損傷區(qū)心肌負荷增加，心肌細胞發(fā)生偏心肥大，進一步導致左室腔擴張。這些過程最初是一種代償反應，隨著時間的推移，這些變化增加了左室的大小，導致左心室收縮末期和舒張末期容積的增加，增加心肌耗氧量，且降低了左室射血分數(shù)（1eft ventrieular ejection fraction，LVEF）。

1.3細胞外基質(zhì)

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶（TIMPs）的平衡的改變導致ECM被降解，使得缺乏連接結(jié)構(gòu)的膠原纖維沉積從而破壞心臟結(jié)構(gòu)。在ECM中，除了膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶和細胞表面粘附分子外，還出現(xiàn)了成纖維細胞等細胞成分之間的復雜相互作用。這些途徑的調(diào)節(jié)可能受到神經(jīng)激素激活的影響。因此心室重構(gòu)是在神經(jīng)激素直接控制下細胞變化和細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化之間復雜相互作用的結(jié)果。

1.4神經(jīng)激素

神經(jīng)激素是心臟不良重構(gòu)的重要調(diào)節(jié)途徑，主要包括SNS和RAAS。持續(xù)的交感神經(jīng)激活可以對左室產(chǎn)生有害影響，可損害興奮一收縮耦合，增強凋亡通路。此外，SNS興奮導致兒茶酚胺活性增加可獨立降低心功能，促進纖維化，誘導氧化損傷。最后，慢性SNS激活是RAAS激活的關鍵啟動子，RAAS的激活釋放血管緊張素II激活轉(zhuǎn)錄因子，導致I型膠原的產(chǎn)生，增加血管周和間質(zhì)膠原含量并激活可能導致肥大的抗凋亡因子。血管緊張素II還對心肌細胞具有直接的細胞毒性作用，導致細胞凋亡的加速和細胞肥大的促進。

2LCZ696作用機制

LCZ696由腦啡肽酶抑制劑（enkephalinase inhibi-tor，NEPI）沙庫巴曲和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦按1：1摩爾構(gòu)成的血管緊張素受體一腦啡肽酶抑制劑，通過抑制腦啡肽酶（enkephalinase，NEP）和阻斷血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ1型受體（AngiotensinⅡtype 1receptor，ATl）來抑制RAAS從而增強NP系統(tǒng)，因而具有比單獨使用RAAS抑制更有效的雙重抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用。沙庫巴曲的活性形式LBQ657通過NEPI增強活性NP從而抑制心肌3，5一環(huán)鳥苷酸的生成，可改善心肌松弛，減輕心肌肥厚;通過上調(diào)NP、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素水平，發(fā)揮利鈉利尿，擴張血管降低血壓，抑制交感神經(jīng)張力，降低醛固酮水平，抑制心肌纖維化及心肌肥大等作用。NEP可以催化血管舒張/收縮肽的降解，單獨的NEPI會導致Ang II和緩激肽升高，聯(lián)用ATl阻斷劑纈沙坦可以抵消抑制NEP導致的AngII升高的問題且不抑制緩激肽的降解。此外，纈沙坦可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮的釋放。這樣可以防止由RAAS持續(xù)激活導致血管的收縮，水鈉儲留，細胞生長和增殖，以及隨后的不良心血管重構(gòu)。

3LCZ696治療心力衰竭作用機制研究

3.1抗纖維化

心室重構(gòu)中的心臟纖維化是一種復雜的現(xiàn)象，與心血管疾病的不良預后有關，可以通過測量與膠原代謝和ECM穩(wěn)態(tài)有關的幾個循環(huán)分子來評估，如被證實是心臟纖維化標志物的III型前膠原N端肽（PIIINP）和I型前膠原C端肽（PICP）以及可能是標志物的屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、半乳凝素一3（Gal-3）和I型前膠原N端肽（PINP）、可溶性型生長刺激表達基因2蛋白（sST2）。PARADIGM-HF研究數(shù)據(jù)表明較高的基線水平sST2、TIMP-1和PIIINP與較高的心血管事件（cardiovascular event，CV）死亡率和HF住院率有關，而MMP-2、MMP-9、Gal-3和PINP則不相關。與依那普利相比，8個月時的LCZ696組醛固酮、sST2、TIMP-1、MMP-9和PINP水平降低（與基線值相比分別為4%至8%），但MMP-2、Gal-3和PIIINP變化無統(tǒng)計學意義。心肌纖維化唯一有效的生物標志物PIIINP（PICP未檢測）未受LCZ696影響，而醛固酮受體拮抗劑（限制HF和MI不良纖維化的唯一綜合藥理學方法）可以降低PIIINP和PICP。此外，與心肌纖維化相關的血清生長分化因子15（Gdf-15）也不受LCZ696的影響。

心臟纖維化與HF的不良預后有關，這些結(jié)果可能有助于解釋LCZ696與依那普利相比的優(yōu)越性，但不能確定LCZ696是否直接作用從而具有獨特的抗纖維作用機制從而改善心室重構(gòu)，sST2、TIMP-1、MMP-9和PINP的變化可能反映了其它機制的改變。LCZ696在抗纖維化方面的作用還有更多的研究。

3.2逆轉(zhuǎn)心臟結(jié)構(gòu)

PARAMOUNT-HF E和PARADIGM-HF研究結(jié)果表明相比ACEi/ARB可LCZ696顯著降低N末端B型利鈉肽原（N terminal B—type natriuretie peptide，NTproBNP）水平，此外，在PARAMOUNT-HF中，36周時，LCZ696使得左房重構(gòu)明顯減少（p=0.03），左心房容積指數(shù)下降（p=0.007），而在纈沙坦組中未見。這些表明LCZ696可逆轉(zhuǎn)HF患者心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生的某些變化。PROVE-HF E試驗是一項多中心、開放性研究，638例HFrEF（NYHA I-IV級）患者的52周隨訪結(jié)果表明，LCZ696顯著改善了心臟重構(gòu)標志物NT-proBNP水平，在第14天時即降低了30%。12個月時，超聲心動圖中與心臟重構(gòu)有關的所有參數(shù)（LVEF、LAVI、LVEDVI、LVESVI和E/e）均得到顯著改善。另一項多中心、雙盲的隨機對照研究EVALUATE-HF表明（427人完成了研究）在12周時，LCZ696相比依那普利顯著改善了與心臟重構(gòu)有關的超聲心動圖的部分指標，包括左心房容積指數(shù)，左室舒張末期容積指數(shù)，左室舒張末期容積指數(shù)和二尖瓣E/e中位數(shù)，但整體縱向應變、二尖瓣e速度和LVEF組間無顯著性差異。此外，LCZ696顯著降低了NT-ProBNP、可溶性ST2和高敏肌鈣蛋白等心臟損傷標志物的水平。

一項關于LCZ696對心臟逆向重構(gòu)影響的meta分析表明與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑相比，LCZ696在短期內(nèi)即可明顯改善了HFrEF患者的左心室大小和肥厚。盡早和至少使用LCZ696治療3個月的患者在心臟逆重構(gòu)方面獲益更多。

以上研究表明，LCZ696在短期內(nèi)即可改善HF患者的心臟重構(gòu)，且效果確切，這一情況可以闡明LCZ696對心衰療效優(yōu)越性的部分機制。

4LCZ696治療急性心肌梗死機理與應用

急性心肌梗死（AMI）后心室重構(gòu)一定程度上是由神經(jīng)激素途徑導致的，主要的基于證據(jù)的HF療法也是通過神經(jīng)激素途徑防止不良重構(gòu)和促進反向重構(gòu)，從而改善AMI的預后。雖然LCZ696的分子機制具有阻斷促纖維化，促肥大機制的優(yōu)點（ARB），同時刺激抗纖維化抗肥大的機制（NEPI），但是目前還不清楚LCZ696是否可以抑制AMI導致的心室重構(gòu)延緩HF的發(fā)生從而改善AMI患者的預后。既往的研究已經(jīng)證實ACEI和ARB可改善AMI患者的預后N9，20l，這引發(fā)了對LCZ696相關作用的評估。

4.1分子機制

沙庫巴曲通過抑制PTEN基因（gene of phosphateand tension homology deleted on chromsome ten，F(xiàn)IEN）減弱心肌細胞肥大、死亡和肌細胞收縮性受損從而引發(fā)的一系列參與心臟重構(gòu)的級聯(lián)反應。另一方面，纈沙坦通過抑制G蛋白家族來改善心室重構(gòu)。此外，沙庫巴曲和纈沙坦的聯(lián)合可協(xié)同作用對抗心肌細胞死亡和ECM重構(gòu)，纈沙坦可增強沙庫巴曲的作用。

4.2動物實驗研究與結(jié)論

強有力的臨床前證據(jù)支持LCZ696在AMI患者中的有效性。在射血分數(shù)減低心衰（heart failure with re-duced eiection fraction，HFrEF）的MI動物模型中，與卡托普利和纈沙坦相比，LCZ696改善了心臟重構(gòu)和LVEFTM。這些效應被假設為來自ARNI介導的對心肌肥大和纖維化的抑制以及沙庫巴曲對局部轉(zhuǎn)化生長因子B的抑制，這些數(shù)據(jù)鼓勵研究人員研究LCZ696在AMI后短期內(nèi)的心臟保護作用。

LCZ696對MI兔模型中AMI和心臟重構(gòu)的影響實驗中，LCZ696再灌注治療可提供強大的心臟的保護作用;與纈沙坦相比，LCZ696治療在預防AMI引起的左室功能障礙方面具有優(yōu)異的短期和長期益處。與安慰劑相比，LCZ696也顯著減少了AMI后的左室瘢痕大小，在兩種治療方案中觀察到的功能改善與LCZ696組中左心室瘢痕大小（Picrosirius紅染色）的顯著減少相平行。在MI的大鼠模型中，在MI后1周使用LCZ696導致LVEF和肺充血的改善。雖然LCZ696和纈沙坦均能降低遠端心肌纖維化標志物結(jié)締組織生長因子（cTGF）的表達，但是只有LCZ696能阻止心肌纖維化。在梗死邊界區(qū)，LCZ696和纈沙坦降低了肥大標志物，但只有LCZ696降低了心肌細胞的大小，增加了血管內(nèi)皮生長因子A的表達。在梗死區(qū)，LCZ696誘導早期攝取99mTc-NCl00692（一種血管生成的放射性示蹤劑）并改善灌注，由201T1microsect/CT成像確定?？傊?，LCZ696比單獨的NEPI或ARB表現(xiàn)出更高水平的心臟纖維化和肥大抑制效果，且其改善了左室功能，限制了遠端和邊緣區(qū)的重構(gòu)，增加了梗死區(qū)的灌注。在用安慰劑，依那普利或LCZ696隨機處理經(jīng)受實驗性MI的野生型小鼠實驗中，LCZ696顯著降低了炎癥標志物水平（包括白細胞介素一1B），MMP-9活性的產(chǎn)生和RAAS激活，以及AMI后巨噬細胞的ECM降解，同時增強小鼠NP系統(tǒng)，從而表明LCZ696能夠降低急性期心室破裂的風險。

這些研究結(jié)果表明，LCZ696具有保護AMI心臟的機制，從而相信LCZ696具有改善AMI后存活率的臨床作用。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義正在PARADISE-MI試驗中進行評估。

4.3臨床試驗研究與分析

PARADIGM-HF的事后分析評估了LCZ696與依那普利相比的效果，CV死亡和HF住院（包含因MI導致的）為主要復合結(jié)果。與依那普利相比，LCZ696降低了主要結(jié)果（HR 0.80，P<0.001）以及冠狀動脈復合物（HR 0.83，P<0.001）的風險。盡管LCZ696治療組與依那普利治療組相比，冠狀動脈復合終點的各部分發(fā)生的概率較低，但只有LCZ696治療后CV死亡率顯著降低。這項事后分析的結(jié)果表明LCZ696可能減少動脈粥樣硬化血栓形成和HF事件的發(fā)生。為證實這一假設，III期隨機對照PARADISE-MIE～1（前瞻陛LCZ696和ACEi對比試驗確定在AMI后心衰事件中的優(yōu)勢）研究目前正在招募LVEF<40%或肺充血的之前無慢性HF的AMI患者。PARADISE-MI試驗（NCT02924727）假設與雷米普利相比LCZ696可降低AMI患者的心血管疾病發(fā)病率和死亡率。這項試驗的主要終點包括CV死亡，HF住院治療和門診HF（首次事件分析時間）的主要復合終點的發(fā)生率，次要終點包括CV死亡，非致死性自發(fā)性心肌梗死或非致死性卒中的綜合。到目前為止尚未公布結(jié)果。由于PARADIGM-HF研究顯示LCZ696在HF方面具有前景性治療作用，我們對PAR—ADISE-MI研究寄予了非常大的期望，希望LCZ696可以通過改善AMI后的心室重構(gòu)減少HF的發(fā)生率，從而能夠有效的降低CV疾病的死亡率。

5LCZ696應用前景

LCZ696是通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑治療HF的最新代表藥物，是近年來藥理學方面的新進展。其在HF人群中對心室逆重構(gòu)方面的作用已得到驗證，效果優(yōu)于傳統(tǒng)藥物ACEi和ARB。除了在HF的治療領域備受關注外，LCZ696在AMI方面的研究也在進行當中。HF領域有關改善心室重構(gòu)的研究數(shù)據(jù)為LCZ696在AMI后心室重構(gòu)的作用帶來了啟發(fā)，我們希望未來LCZ696可以在AMI后心室逆重構(gòu)以及其它臨床方面發(fā)揮其獨特作用。此外，PARADISE-MI研究結(jié)果將備受心臟學界關注。