《世界衛(wèi)生組織腸道病毒71 型滅活疫苗質(zhì)量、安全性及有效性指導(dǎo)原則》的制訂背景及要點(diǎn)簡(jiǎn)介

毛群穎，高帆，賀鵬飛，梁爭(zhēng)論，徐苗

中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京102629

2020 年10 月23 日，《世界衛(wèi)生組織腸道病毒71 型滅活疫苗的質(zhì)量、安全性及有效性指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則）經(jīng)生物制品標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會(huì)（Expert Committeeon Biological Standardization，ECBS）審議通過(guò)。該指導(dǎo)原則的通過(guò)對(duì)全球重癥手足口?。╤and，foot and mouth disease，HFMD）疫情的防控及我國(guó)腸道病毒 71 型（enterovirus 71，EV71）疫苗申請(qǐng)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）預(yù)認(rèn)證，進(jìn)入聯(lián)合國(guó)疫苗采購(gòu)清單，促進(jìn)我國(guó)EV71疫苗走進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)至關(guān)重要。同時(shí)也是我國(guó)成為WHO 生物制品標(biāo)準(zhǔn)化和評(píng)價(jià)合作中心以來(lái)，對(duì)WHO 疫苗標(biāo)準(zhǔn)制訂方面的重要貢獻(xiàn)。簡(jiǎn)要介紹該指導(dǎo)性文件的制訂背景和主要內(nèi)容對(duì)我國(guó)更多參與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂、更好理解和應(yīng)用該指導(dǎo)原則，提升我國(guó)疫苗研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)控理念，促進(jìn)疫苗國(guó)際化具有重要意義。因此，本文針對(duì)該指導(dǎo)原則的起草背景、中國(guó)的技術(shù)支撐及重點(diǎn)內(nèi)容作一介紹。

EV71 滅活疫苗的質(zhì)量、安全性及有效性指導(dǎo)原則是WHO 為確保EV71 疫苗的質(zhì)量及安全、有效而制訂的，旨在為全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)及疫苗生產(chǎn)企業(yè)提供的關(guān)于EV71 滅活疫苗生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量控制、非臨床評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)的指導(dǎo)性文件。為促進(jìn)全球重癥HFMD 的防控和EV71 疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用，2020年WHO 在第72 屆ECBS 會(huì)上審議通過(guò)了第一部WHO EV71 滅活疫苗質(zhì)量、安全性及有效性指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則的制訂是由WHO 組織來(lái)自全球?qū)W術(shù)界、國(guó)家監(jiān)管當(dāng)局、國(guó)家控制實(shí)驗(yàn)室及疫苗研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)專家，根據(jù)中國(guó)已獲批上市的3 種EV71 疫苗、候選 EV71 疫苗［1-9］及其他滅活病毒疫苗［如滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗（inactivated poliomyelitis vaccine，IPV）］與甲型肝炎疫苗［10-11］的經(jīng)驗(yàn)提出。

由于目前重組類及其他類型的EV71 疫苗或EV71-CA16 二價(jià)疫苗等均處于研發(fā)早期階段，該指導(dǎo)原則僅適用于以哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)、采用甲醛或其他化學(xué)滅活劑制備的EV71 全病毒滅活疫苗。同時(shí)應(yīng)結(jié)合現(xiàn)行WHO 關(guān)于疫苗非臨床評(píng)價(jià)［12］、臨床評(píng)價(jià)［13］、生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）［14］、細(xì)胞庫(kù)［15］、疫苗佐劑和含佐劑疫苗的非臨床評(píng)價(jià)［16］及批簽發(fā)［17］等指導(dǎo)原則。

1 起草背景

EV71 除可引起輕癥HFMD 外，還可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腦干腦炎、無(wú)菌性腦膜炎、急性脊髓炎、急性小腦共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)源性肺水腫和心肺衰竭等重癥疾病，是導(dǎo)致我國(guó)乃至全球重癥HFMD 的主要病原體。重癥患兒具有起病急、病程進(jìn)展迅速、病死率高、可導(dǎo)致認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的特點(diǎn)［18］。自1969 年首個(gè)EV71 在美國(guó)成功分離以來(lái)［19］，全球均有流行或暴發(fā)報(bào)道［20-25］。1998 年，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)暴發(fā)EV71 流行，共有405 例重癥病例入院治療，死亡 78 例［26］。中國(guó)大陸自 2008 — 2015 年，共報(bào)道1 381 萬(wàn)例報(bào)告病例，死亡3 342 例，占中國(guó)大陸丙類傳染病總死亡人數(shù)的90.3%［27］。另外，馬來(lái)西亞、新加坡、緬甸、日本、和越南等國(guó)家均有重癥病例和死亡病例的報(bào)道［21-25］。EV71 感染在亞太地區(qū)呈發(fā)病率高、流行范圍廣、重癥和病死人數(shù)增多的流行特征。除亞太地區(qū)外，EV71 引發(fā)的HFMD 在非洲、歐洲和美洲等地區(qū)也有散發(fā)或小規(guī)模暴發(fā)流行。美國(guó)、英國(guó)、加拿大、新西蘭、挪威等國(guó)家均有HFMD 流行的報(bào)道，其中美國(guó)和英國(guó)出現(xiàn)了重癥和死亡病例［28］。EV71 已成為后脊髓灰質(zhì)炎時(shí)代最嚴(yán)重的噬神經(jīng)系統(tǒng)腸道病毒。

EV71 滅活疫苗是我國(guó)自主研制的、全球唯一可預(yù)防EV71 重癥HFMD 的新型疫苗［29］。該疫苗是采用病毒培養(yǎng)、純化、滅活和佐劑吸附工藝生產(chǎn)的全病毒滅活疫苗，經(jīng)3 萬(wàn)余名嬰幼兒臨床試驗(yàn)證實(shí)，疫苗保護(hù)效果均達(dá)90%以上，且安全性良好［1-3］。2015年12 月，分別由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所、北京科興生物制品有限公司和武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的3 個(gè)滅活疫苗產(chǎn)品先后在我國(guó)獲批上市。目前已對(duì)我國(guó)31 省、直轄市和自治區(qū)的4 000 余萬(wàn)名嬰幼兒接種使用，我國(guó)HFMD 死亡人數(shù)顯著下降，至2018 及2019 年已較疫苗上市前的平均死亡人數(shù)下降了92.7%和95.8%［27］，有效控制了我國(guó)的EV71 疫情。

在該背景下，中國(guó)食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱中檢院）專家和WHO 專家充分溝通，建議WHO 制訂 EV71 疫苗指導(dǎo)原則，對(duì)促進(jìn)全球EV71 疫苗研發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用及評(píng)價(jià)，確保全球受EV71 威脅的嬰幼兒可獲得安全、有效的疫苗進(jìn)行防護(hù)具有重要意義。

2 中國(guó)EV71 疫苗質(zhì)量研究對(duì)WHO 指導(dǎo)原則制訂的技術(shù)支撐作用

2.1 中國(guó)EV71 疫苗質(zhì)控平臺(tái)的建立 EV71 疫苗是在中國(guó)國(guó)家重大專項(xiàng)重點(diǎn)支撐下，集產(chǎn)、學(xué)、研、檢為一體集成研發(fā)創(chuàng)建的具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型疫苗。為確保疫苗研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)控水平，中檢院在疫苗研發(fā)早期即開展了EV71 疫苗流行病學(xué)、免疫原性、動(dòng)物模型建立及交叉保護(hù)等研究，揭示了EV71 血清流行病學(xué)特性、EV71 疫苗免疫原性和交叉保護(hù)效果，為該疫苗研發(fā)和評(píng)價(jià)奠定了基礎(chǔ)［30-36］。同時(shí)，為創(chuàng)建EV71 疫苗質(zhì)控體系，有效確保EV71疫苗安全、有效和質(zhì)量可控，與國(guó)內(nèi)同行開展EV71中和抗體檢測(cè)方法學(xué)［37］，建立了EV71 疫苗國(guó)家中和抗體標(biāo)準(zhǔn)品［38］、EV71 疫苗標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)毒株［39］、EV71疫苗國(guó)家抗原標(biāo)準(zhǔn)品［38］、EV71 疫苗國(guó)家效力參考品［40］及中和抗體標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)程序，建立了標(biāo)準(zhǔn)化中和抗體檢測(cè)平臺(tái)及臨床免疫原性評(píng)價(jià)平臺(tái)，有力支持我國(guó)3 家疫苗產(chǎn)品的臨床保護(hù)效果評(píng)價(jià)，推動(dòng)我國(guó)EV71 疫苗的獲批上市［29］。

2.2 國(guó)際EV71 標(biāo)準(zhǔn)品的建立 為促進(jìn)全球EV71疫情防控及我國(guó)獨(dú)創(chuàng)疫苗走入國(guó)際市場(chǎng)。2012 年，應(yīng)中檢院邀請(qǐng)，WHO 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制資深單位英國(guó)國(guó)家生物制品檢定所（National Institute for Biological Standards and Control，NIBSC）專程來(lái)華就我國(guó)的EV71 疫苗研發(fā)和質(zhì)量控制研究首次進(jìn)行了深入溝通交流，并得到NIBSC 高度認(rèn)可，于當(dāng)年即向WHO遞交了合作開展EV71 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品研制的申請(qǐng)并獲批。2013 年，中檢院與NIBSC 正式簽署了EV71 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)研制合作意向書，開啟了EV71 疫苗國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的研究歷程。隨后，在雙方科學(xué)家的共同努力下，針對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及其他關(guān)鍵問題，收集全球9 個(gè)基因亞型的EV71，建立了多基因型EV71 病毒庫(kù)；采用具有高中和活性和廣譜交叉能力的單抗，建立EV71國(guó)際通用抗原檢測(cè)試劑，先后解決了EV71 中和抗體交叉保護(hù)、EV71 抗原特性評(píng)價(jià)及候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)篩選等關(guān)鍵問題，完成了候選標(biāo)準(zhǔn)品的制備，最終經(jīng)國(guó)際協(xié)作標(biāo)定證實(shí)候選標(biāo)準(zhǔn)品可顯著降低實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)誤差，有效保證EV71 疫苗質(zhì)控、評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性、重復(fù)性和可比性。2015 和2019 年成功研制了第1 代EV71 中和抗體國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品（14 ／ 140）、第 1 代 EV71中和抗體國(guó)際參考品（13 ／ 238）［41-43］、第 1 代 EV71疫苗國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品（18 ／ 116）、第 1 代 C4 型和 B4 型EV71 疫苗國(guó)際參考品（18 ／ 120 和 18 ／ 156）［44-45］，上述相關(guān)研究不但填補(bǔ)了EV71 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)研制的空白，且開創(chuàng)了我國(guó)主導(dǎo)研制國(guó)際生物制品標(biāo)準(zhǔn)品的先河。同時(shí)，系列國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品和參考品的建立，也為WHO 指導(dǎo)原則的制訂奠定了基礎(chǔ)。

2.3 中國(guó)質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)的發(fā)布 為促進(jìn)WHO 指導(dǎo)原則的制訂，2016 年中檢院組織制訂和發(fā)布了我國(guó)首部《EV71 疫苗質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)》［46］。在該技術(shù)要點(diǎn)中重點(diǎn)關(guān)注EV71 疫苗生產(chǎn)的質(zhì)控和評(píng)價(jià)，強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)全過(guò)程的一致性，明確標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和趨勢(shì)分析，提出了風(fēng)險(xiǎn)前置等質(zhì)控理念。該技術(shù)要點(diǎn)的頒布不但進(jìn)一步規(guī)范了我國(guó)EV71 疫苗的生產(chǎn)和質(zhì)控，確保我國(guó)上市疫苗的質(zhì)量安全穩(wěn)定、可靠，同時(shí)也為WHO 指導(dǎo)原則的制訂提供了初稿，有力推動(dòng)了WHO 指導(dǎo)原則的制訂。

3 WHO EV71 疫苗指導(dǎo)原則的制訂

2016 年我國(guó)首次在WHO ECBS 會(huì)議上提出了制訂EV71 滅活疫苗的質(zhì)量、安全性及有效性指導(dǎo)原則的建議。并于2017 和2018 年，先后組織召開了中日韓第三屆疫苗研究及質(zhì)量控制研討會(huì)和第四屆WHO 疫苗標(biāo)準(zhǔn)化和監(jiān)管評(píng)價(jià)合作中心國(guó)際會(huì)議，利用這兩個(gè)國(guó)際會(huì)議平臺(tái)，將《EV71 疫苗質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)》提請(qǐng)國(guó)際專家討論，并初步探討EV71 滅活疫苗WHO 指導(dǎo)原則的框架和主體內(nèi)容。通過(guò)與WHO 及國(guó)際專家的多次溝通討論，最終推動(dòng)WHO 于2019 年在我國(guó)上海召開了“腸道病毒71 型（EV71）滅活疫苗的質(zhì)量、安全性及有效性指導(dǎo)原則制訂工作會(huì)議”，會(huì)議確立了指導(dǎo)原則的編寫原則和方案，成立由我國(guó)包括王軍志院士等7 名國(guó)際權(quán)威專家構(gòu)成的指南起草專家組，正式啟動(dòng)該指導(dǎo)原則的編寫和制訂工作。在起草專家組及國(guó)內(nèi)外業(yè)內(nèi)專家的共同努力下，2020 年4 月該指導(dǎo)原則的編寫工作順利完成。經(jīng)1 個(gè)月公開征求意見，2020 年7 月在綜合全球?qū)＜乙庖姾徒ㄗh的基礎(chǔ)上，形成了最終版并遞交 ECBS 審評(píng)（WHO ／ BS2020.2388）［47］。2020 年 10 月 19 — 23 日，由包括 ECBS 專家委員、顧問、國(guó)際組織代表及WHO 專家和各國(guó)監(jiān)管部門代表等100 余位專家，對(duì)該指導(dǎo)原則再次進(jìn)行了逐條討論后，第一部《世界衛(wèi)生組織腸道病毒71 型滅活疫苗的質(zhì)量、安全性及有效性指導(dǎo)原則》順利通過(guò)第72 屆WHO ECBS 會(huì)議審議，為確保全球EV71 疫苗的質(zhì)量、安全和有效性提供了指導(dǎo)原則。

4 WHO EV71 疫苗指導(dǎo)原則的要點(diǎn)簡(jiǎn)介

該指導(dǎo)原則主要包括EV71 疫苗的生產(chǎn)制造、非臨床評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)及對(duì)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)（National Regulatory Authorities，NRAs）的指導(dǎo)建議 4 個(gè)部分。以下對(duì)指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容和制訂過(guò)程中專家關(guān)注和討論的焦點(diǎn)問題作一介紹。

4.1 生產(chǎn)制造 本部分主要介紹了從細(xì)胞庫(kù)和種子批到EV71 疫苗培養(yǎng)、純化、滅活及配置的全過(guò)程和質(zhì)量控制，其中著重關(guān)注安全性和有效性。

4.1.1 病毒滅活 為確保疫苗安全性，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立良好的純化、滅活程序，以確保病毒完全滅活且無(wú)殘留傳染性，并進(jìn)行充分驗(yàn)證，保證疫苗安全性。根據(jù)IPV 生產(chǎn)工藝經(jīng)驗(yàn)建議采用純化、過(guò)濾和滅活順序，并對(duì)病毒滅活前、滅活中和滅活驗(yàn)證均提出了詳細(xì)要求。

4.1.1.1 病毒滅活前 應(yīng)進(jìn)行病毒滴度、抗原含量、比活等檢測(cè)；應(yīng)采用0.22 μm 濾膜進(jìn)行過(guò)濾，以去除顆粒物和其他干擾物質(zhì)，并在過(guò)濾后24 h 內(nèi)開始病毒滅活，中間間隔時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)72 h。應(yīng)保留病毒過(guò)濾后滅活前的樣本，進(jìn)行病毒滴度檢測(cè)，以監(jiān)測(cè)病毒滅活動(dòng)力曲線。

4.1.1.2 病毒滅活 滅活方法應(yīng)證明可持續(xù)滅活EV71，且不破壞病毒抗原活性和免疫原性。滅活過(guò)程應(yīng)監(jiān)測(cè)病毒滴度，滅活周期通常應(yīng)大于使病毒滴度降至檢測(cè)不到時(shí)間的2 倍。滅活過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行第2 次過(guò)濾。滅活動(dòng)力曲線應(yīng)至少4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以顯示活病毒濃度隨時(shí)間的降低情況。應(yīng)測(cè)定滅活前、滅活中和滅活結(jié)束時(shí)每一個(gè)滅活容器的病毒滴度和抗原含量。應(yīng)至少對(duì)5 個(gè)連續(xù)批次病毒進(jìn)行滅活效果和動(dòng)力學(xué)的一致性監(jiān)測(cè)。

4.1.1.3 滅活驗(yàn)證 取樣量應(yīng)不少于總體積的5%或1 000 劑成品，并接種敏感細(xì)胞。接種病毒的稀釋度應(yīng)不大于1 ／ 4，每毫升樣品應(yīng)接種不少于3 cm2細(xì)胞。如采用甲醛作為滅活劑，則樣品應(yīng)采用亞硫酸氫鹽中和，透析后檢測(cè)。樣品培養(yǎng)時(shí)間應(yīng)不少于21 d，期間至少進(jìn)行2 次細(xì)胞傳代。在滅活驗(yàn)證同時(shí)或結(jié)束時(shí)，應(yīng)接種陽(yáng)性對(duì)照（少量的活病毒），以保證檢測(cè)方法的靈敏度。在接種后5 ～7 d 內(nèi)應(yīng)及早更換培養(yǎng)液，以保證培養(yǎng)液處于良好狀態(tài)。

4.1.2 質(zhì)量控制 為確保有效性，提出效力試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)、體外效力（抗原含量）兩方面檢測(cè)。在抗原含量檢測(cè)中應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的免疫化學(xué)方法，并采用經(jīng)第1 代EV71 疫苗國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)。一旦獲得連續(xù)足夠批次的數(shù)據(jù)證實(shí)生產(chǎn)一致性，且證實(shí)體內(nèi)外效力標(biāo)準(zhǔn)具有可比性，則體內(nèi)效力可省略。如疫苗含有佐劑，應(yīng)解吸附后再進(jìn)行檢測(cè)。如疫苗中含有其他抗原，則應(yīng)證明EV71 抗原檢測(cè)方法的適用性。如EV71 抗原檢測(cè)方法不適用，則應(yīng)采用體內(nèi)效力法進(jìn)行。

4.2 非臨床評(píng)價(jià) 包括產(chǎn)品特性工藝開發(fā)、免疫原性、動(dòng)物保護(hù)及安全性4 個(gè)部分。其中著重強(qiáng)調(diào)交叉保護(hù)，建議在動(dòng)物模型中進(jìn)行交叉攻毒保護(hù)研究，以評(píng)估對(duì)不同基因型或異源病毒的保護(hù)力，證明疫苗保護(hù)的廣度。

4.3 臨床評(píng)價(jià) 由于目前研究已獲得充分?jǐn)?shù)據(jù)證明EV71 滅活疫苗的保護(hù)效果，因此在臨床評(píng)價(jià)中同樣對(duì)交叉保護(hù)提出了重點(diǎn)關(guān)注，包括疫苗免疫個(gè)體對(duì)不同基因型、不同毒株的交叉能力及對(duì)流行病毒的進(jìn)化、變異進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如果疫苗上市國(guó)家出現(xiàn)新的亞種群病毒，需要對(duì)潛在的交叉保護(hù)能力進(jìn)行深入的臨床調(diào)查。

4.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 包括血清學(xué)檢測(cè)和病原檢測(cè)，基于目前已建立良好的EV71 中和抗體檢測(cè)方法，在血清學(xué)檢測(cè)中鼓勵(lì)開發(fā)高通量檢測(cè)方法，同時(shí)檢測(cè)應(yīng)采用第1 代EV71 中和抗體國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品和國(guó)際參考品。在病原檢測(cè)中提出由于多種病原可導(dǎo)致HFMD，應(yīng)采用特異性良好的方法確認(rèn)病原。

4.3.2 免疫原性 免疫劑量和免疫程序的確立應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注免疫前抗體陰性人群，探索獲得良好免疫應(yīng)答的最小劑量和最短間隔周期。應(yīng)該關(guān)注交叉保護(hù)，建議使用系列臨床分離株進(jìn)行研究，并關(guān)注自然感染者。

4.3.3 有效性評(píng)價(jià) 應(yīng)在臨床上證明對(duì)EV71 所致HFMD 和皰疹性咽峽炎具有明確的保護(hù)作用方可獲批上市。疾病的定義建議為一種發(fā)熱伴有口腔黏膜、手、腳或臀部的丘疹或水泡疹的疾病。嚴(yán)重病例的定義應(yīng)參照WHO 所述的神經(jīng)、呼吸或循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥。EV71 感染的實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)建議當(dāng)滿足以下一點(diǎn)可確認(rèn)為EV71 感染：①膀胱 ／ 咽拭子或糞便中EV71 RNA 的檢測(cè)陽(yáng)性；②病毒分離與VP1序列分析證明為EV71；③EV71 IgM 陽(yáng)性。

4.4 對(duì)各國(guó)NRAs 的建議 與其他疫苗相近，提出對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，制造商應(yīng)充分證明新產(chǎn)品的質(zhì)量一致性；并對(duì)生產(chǎn)、質(zhì)控及可能影響EV71 滅活疫苗質(zhì)量、安全性或有效性的任何重大變更，均應(yīng)與NRAs 討論并獲得NRAs 的批準(zhǔn)；為保證質(zhì)量一致性，應(yīng)采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定國(guó)家或工作參考物質(zhì)等要求。

5 小 結(jié)

WHO EV71 疫苗指導(dǎo)原則是為確保EV71 疫苗的質(zhì)量安全有效，為全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)及疫苗生產(chǎn)企業(yè)提供關(guān)于EV71 滅活疫苗生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量控制、非臨床評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)的指導(dǎo)性文件。該指導(dǎo)原則是在我國(guó)的大力推動(dòng)下，在完成兩個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品研制的基礎(chǔ)上，主導(dǎo)建立的首個(gè)EV71 疫苗國(guó)際文字標(biāo)準(zhǔn)。在指導(dǎo)原則制定過(guò)程中，國(guó)際專家充分尊重國(guó)內(nèi)疫苗研發(fā)和審評(píng)審批的成功經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)，融入國(guó)際上IPV 和甲肝疫苗等同類疫苗國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和國(guó)際要求，我國(guó)監(jiān)管和研發(fā)專家通過(guò)深度參與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的制定，對(duì)疫苗國(guó)際指南的制定原則有了更深入的了解和把握，對(duì)今后疫苗研發(fā)也有很多借鑒意義。該指導(dǎo)原則的制訂不僅為全球EV71 疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)、評(píng)價(jià)及應(yīng)用提供了基本原則，為促進(jìn)全球EV71疫情防控提供了關(guān)鍵指南，同時(shí)還可有力推動(dòng)我國(guó)獨(dú)創(chuàng)疫苗走入國(guó)際市場(chǎng)，顯著提升了我國(guó)生物制品的國(guó)際影響力，開創(chuàng)了我國(guó)疫苗國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)。

志謝感謝中國(guó)食品藥品檢定研究院的王軍志院士和王佑春首席對(duì)本研究的特別貢獻(xiàn)